| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the possibility of omission of surgery and sentinel lymph node dissection in clinically low-risk HER2-positive breast cancer with high HER2 addiction and a complete response following standard neoadjuvant chemotherapy and dual HER2 blockade |
| Evaluar la posibilidad de omisión de cirugía y disección de ganglios linfáticos centinela en cáncer de mama HER2 positivo de bajo riesgo clínico con alta adicción a HER2 y una respuesta completa después de la quimioterapia neoadyuvante estándar y el bloqueo doble de HER2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess measures of clinical benefit of both arms
2. Analyze the financial impact of the omission of breast cancer surgery.
3. To assess the effect of investigational treatment and standard treatment on patient reported outcomes (PROs).
4. To evaluate the safety and tolerability of investigational treatment and their corresponding standard treatment. |
1. Evaluar las medidas de beneficio clínico de ambos brazos.
2. Analice el impacto financiero de la omisión de la cirugía de cáncer de seno.
3. Evaluar el efecto del tratamiento en investigación y el tratamiento estándar sobre los resultados informados por los pacientes (PRO).
4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento en investigación y su tratamiento estándar correspondiente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female participants who are at least 40 years of age on the day of signing the informed consent form with histologically confirmed diagnosis of breast cancer.
2. A participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3 OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 7 months after the last dose of study treatment.
3. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
4. Histologically confirmed invasive adenocarcinoma of the breast, with all of the following characteristics:
– HER2-positive status by local determination according to 2018 ASCO/CAP guidelines(1).
– PAM50 HER2-enriched subtype and ERBB2-high as predefined cutoff as per central determination.
– Unifocal invasive carcinoma: only 1 invasive focus can be observed (the tumor focus containing or not containing an in situ component)
– Tumor largest diameter ≤4 cm as defined by breast MRI.
– No nodal involvement (i.e. cN0). Any suspicious axillary node by ultrasound must be biopsied. If the biopsy or the FNA is negative of tumor cells, patient is eligible.
– No evidence of distant metastasis (M0) by routine clinical assessment.
5. Patient must have known ER and PR status locally determined prior to study entry (2).
6. Eligible for taxane therapy
7. Willingness of the patient to omit surgery if all criteria are met following neoadjuvant therapy.
8. Estimated life expectancy of at least 5 years irrespective of the diagnosis of breast cancer.
9. Breast cancer eligible for primary surgery
10. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are mandatory. Available pre-treatment FFPE core biopsy evaluable for PAM50 or possibility to obtain one.
11. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Evaluation of ECOG is to be performed within 7 days prior to the date of allocation.
12. Ability and willingness to comply with study visits, treatment, testing and to comply with the protocol.
13. Have adequate organ function as defined in protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Mujeres de 40 años o más en el día de la firma del consentimiento informado
con diagnóstico de cáncer de mama confirmado histológicamente.
2. Mujer no embarazada, que no esté en periodo de lactancia y que cumpla al
menos una de las siguientes condiciones:
a) mujer en edad fértil (WOCBP) según definición del anexo 3 del
protocolo
b) mujer en edad fértil que acepte utilizar los métodos anticonceptivos
descritos en el anexo 3 del protocolo durante el período de tratamiento y
al menos durante los 7 meses posteriores a la última dosis de tratamiento
del estudio
3. Paciente (o representante legal) que otorgue el consentimiento informado por
escrito
4. Adenocarcinoma invasivo de mama confirmado que cumpla con las siguientes
características:
- HER2-positivo por determinación local de acuerdo a las guías ASCO/CAP
de 2018
- Fenotipo PAM50 subtipo HER2-enriquecido y expresión alta de ERBB2
como límite predefinido según determinación central.
- carcinoma invasivo unifocal: solo se puede observar 1 foco invasico (el
foco tumoral contiene un componente in situ)
- Diámetro del tumor mayor ≤4 cm mediante MRI de mama
- Sin afectación ganglionar (cN0). Cualquier ganglio axilar sospechoso por
ultrasonido debe biopsiarse. Si la biopsia o el FNA es negativo de células
tumorales, la pacientes será elegible
- Sin metástasis (M0) según evaluación clínica
5. Status ER y PR conocido según determinación local antes de la inclusión en el
estudio.
6. Elegible para recibir tratamiento con taxanos.
7. Disposición por parte del paciente en omitir la cirugía si se cumplen todos los
criterios tras la terapia neoadyuvante.
8. Esperanza de vida de al menos 5 años independientemente del diagnóstico de
cáncer de mama.
9. Cáncer de mama elegible para cirugía primaria
10. Muestra de tejido del tumor reciente o previa. Las muestras de tejido deben
estar fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE).
11. Estado funcional (ECOG performance status) de 0 o 1. La evaluación del ECOG
debe realizarse dentro de los 7 días previos a la fecha de inclusión en el estudio.
12. Posibilidad de cumplir con las visitas del estudio, tratamiento, pruebas y para
cumplir con el protocolo del estudio.
13. Función orgánica adecuada según los siguientes criterios (según valores de
analítica dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio):
- recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL
- plaquetas ≥100 000/μL
- hemoglobina ≥9.0 g/dL o ≥5.6 mmol/La
- Creatinina ≤1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min
(también puede utilizarse el FGR en sustitución de la creatinina o ClCr)
- bilirrubina total ≤1.5 ×LSN (≤3 ×LSN en pacientes con enfermedad de
Gilbert conocida)
- GOT y GPT ≤2.5 × LSN
- INR ≤1.5 × LSN a no ser que un paciente esté recibiendo tratamiento
anticoagulante siempre y cuando el TP o TP activado esté dentro de los
márgenes terapéuticos para el uso de anticoagulantes |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to allocation (see Appendix 3). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
2. Has received prior anti-cancer therapy, including investigational agents, or treatment for primary invasive breast cancer.
3. Known hypersensitivity to any of the excipients of trastuzumab, pertuzumab, TDM1 or paclitaxel.
4. Clinical stage III or IV.
5. History of radiotherapy in the ipsilateral breast or axilla.
6. History of surgery of the ipsilateral axilla.
7. Bilateral invasive breast cancer.
8. Infiltrating lobular carcinoma.
9. Multicentric or multifocal breast cancer, defined as the presence of two or more foci of cancer in the same or different quadrants of the same breast.
10. Patients who have undergone sentinel lymph node biopsy prior to study treatment.
11. Patient has active cardiac disease or a history of cardiac dysfunction including any of the following:
– History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty or stenting) or symptomatic pericarditis within 12 months prior to screening.
– History of documented congestive heart failure (New York Heart Association functional classification III-IV).
– Documented cardiomyopathy.
– Patient has a Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 55% at baseline as determined by Multiple Gated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO).
– Clinical significant cardiac arrhythmias (e.g. ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g. bifascicular block, Mobitz type II and third-degree AV block)
– Long QT Syndrome or family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome or any of the following: o Risk factors for Torsades de Pointe (TdP) including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure or history of clinically significant/symptomatic bradycardia
o QTc> 500 msec or conduction abnormality in the previous 12 months.
12. Has an active infection requiring systemic therapy.
13. Patients with a history of previous breast cancer are excluded. Patients with a history of any other cancer (except non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of the cervix), unless in complete remission with no therapy for a minimum of 5 years are excluded. For patients with a history of other non-breast cancers within 5 years and considered of very low risk of recurrence per investigator’s judgment (for example, papillary thyroid cancer treated with surgery), eligibility is to be discussed with Study Medical Monitor.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV). Note: No HIV testing is required.
15. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA is detected) infection. Note: no testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required.
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the subject’s participation
for the full duration of the study or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
17. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 7 months after the last dose of trial treatment.
19. Patients unable or unwilling to undergo MRI scans
20. Patients currently on following medications, which cannot be interrupted 7 days prior
treatment start:
– Any prohibited medication as per trastuzumab, pertuzumab or paclitaxel
Summary product characteristics.
– Herbal preparations/medications, dietary supplements.
– Antineoplastic systemic chemotherapy or biological therapy
– Immunotherapy not specified in this protocol
– Any oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception.
– Radiation therapy (except for adjuvant radiotherapy).
– High-doses of systemic steroids [> 20 mg of dexamethasone a day (or
equivalent) for > seven consecutive days] and other immunosuppressive agents
should be avoided. Standard premedication for chemotherapy and local
applications are allowed |
1. Mujer en edad fértil con una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las
72 horas previas la inclusión en el estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se
puede confirmar como negativa, se requerirá de una prueba de embarazao en
suero.
2. Tratamiento previo anticancerígeno incluidos productos de investigación o
tratamiento para el cáncer de mama invasivo primario.
3. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de trastuzumab,
pertuzumab, TDM1 o paclitaxel.
4. Estadio clínico del cáncer de mama III o IV.
5. Antecedentes de radioterapia en la mama o axila ipsilateral.
6. Antecedentes de cirugía axilar ipsilateral.
7. Cáncer de mama invasivo bilateral.
8. Carcinoma lobular infiltrante.
9. Cáncer de mama multifocal o multicéntrico definido como la presencia de 2 o
más focos de cáncer en el mismo o diferentes cuadrantes del mismo seno.
10. Pacientes que se hayan sometido a biopsia de ganglio linfático centinela
previo inicio del tratamiento en estudio.
11. Paciente con una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción
cardíaca incluyendo cualquiera de las siguientes condiciones:
- antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de
miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o
colocación de stent) o pericarditis sintomática dentro de los 12 meses
previos a la visita de selección.
- antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada
(según clasificación funcional de la New York Heart Association III.IV)
- miocardiopatía documentada
- fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <55% en la visita basal
según MUGA o ecocardiograma (ECHO).
- arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia
ventricular), bloqueo AV de alto grado (por ejemplo, bloqueo bifascicular,
Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
- síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita
idiopática o síndrome de QT largo congénito o cualquiera de los
siguientes: factores de riesgo para Torsades de Pointe (TdP) incluyendo
hipocalemnia o hipomagnesemia no corregida, antecendentes de
insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente
significativa/sintomática o QTc> 500ms o anomalía de conducción dentro
de los previos 12 meses.
12. Infección activa que requiera tratamiento sistémico.
13. Antecedentes de cáncer de mama previo. Se excluirán pacientes con
antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o
carcinoma in situ de cuello uterino), a menos que estén en remisión completa sin
tratamiento durante un mínimo de 5 años. Se valorará con el coordinador médico
la elegibilidad de pacientes con antecedentes de otros cánceres no mamarios
dentro de los últimos 5 años considerados de muy bajo riesgo de recurrencia
según criterio del investigador (por ejemplo, cáncer de tiroides papilar tratado
con cirugía).
14. Infección conocida por VIH. No se requiere de serología para el VIH.
15. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie
de hepatitis B (HBsAg) reactivo) o infección activa conocía por el virus de la
hepatitis C (definido como detección de RNA del VHC). No se requerirá de
serología para hepatitis B y C.
16. Antecedentes o evidencia actual de alguna condición, terapia o anomalía de
laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la
participación de la paciente durante todo el estudio o se considera que su
participación en el estudio no es lo mejor para la paciente, según criterio del
investigador.
17. Trastornos psiquiátricos o abuso de sustancias conocido que interfieran con el
cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Mujer embarazada o en periodo de lactancia o con deseo de embarazo
durante la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta los 7
meses posteriores a la última dosis del tratamiento en estudio.
19. Pacientes que no puedan o no quieran realizarse MRI.
20. Pacientes en tratamiento actual con los siguientes medicamentos que no
puedan interrumpirse dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento:
- cualquier medicamento prohibido según la ficha técnica de
trastuzumab, pertuzumab o paclitaxel;
- preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos
dietéticos;
- quimioterapia sistémica antineoplásica o terapia biológica;
- inmunoterapia no especificada en presente protocolo;
- cualquier método anticonceptivo hormonal oral, inyectado o
implantado;
- radioterapia (excepto radioterapia adyuvante);
- deben evitarse las dosis altas de esteroides sistémicos [> 20 mg de dexametasona por día (o equivalente) durante> siete días consecutivos] y otros agentes inmunosupresores. Se permite la premedicación estándar para quimioterapia y aplicaciones locales. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To estimate the loco-regional invasive disease-free survival (LR-IDFS) at 3-year of patients who achieve a complete response based on imaging and a stereotactic-guided vacuum-assisted breast biopsy, and omit loco-regional surgery. 3-years LR-IDFS rate defined as time from the first date of no disease (i.e., date of stereotaxic guided biopsy) to loco-regional recurrence. Loco-regional recurrence is defined as recurrence of breast cancer in the same breast parenchyma as the original primary lesion, the axilla, regional lymph nodes, chest wall and/or skin of the ipsilateral breast. |
| Estimar la supervivencia libre de enfermedad invasiva locorregional (LR-IDFS) a los 3 años de pacientes que logran una respuesta completa basada en imágenes y una biopsia de mama asistida por vacío guiada por estereotaxia, y omiten la cirugía locorregional. La tasa de LR-IDFS a 3 años se define como el tiempo desde la primera fecha de ausencia de enfermedad (es decir, la fecha de la biopsia guiada estereotáxica) hasta la recurrencia locorregional. La recurrencia locorregional se define como la recurrencia del cáncer de seno en el mismo parénquima mamario que la lesión primaria original, la axila, los ganglios linfáticos regionales, la pared torácica y / o la piel del seno ipsilateral. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.1 To estimate the disease-free survival at 3years and 5-years of patients who achieve a complete response based on imaging (i.e. MRI) and a stereotaxic guided biopsy and omit loco-regional surgery following neoadjuvant chemotherapy and dual HER2 blockade.
1.2 To estimate the disease-free survival at 3years and 5-years of patients who do not achieve a complete response based on imaging (i.e. MRI) following neoadjuvant chemotherapy and dual HER2 blockade.
1.3 To compare the rate of pathological complete response (pCR) between the treatment groups by HR status.
2.1 To compare the cost in patients with and without breast cancer surgery, not only direct cost for hospitals/public health system, but also indirect cost for public system
3.1 European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30), version 3.
3.2 EORTC QLQ-BR23 (breast cancer-specific questionnaire).
4.1 Incidence, duration and severity of Adverse Events (AEs) assessed by the NCI Common Terminology for Classification of Adverse Events (CTCAE) version 5, including dose reductions, delays and treatment discontinuations. |
1.1 Para estimar la supervivencia libre de enfermedad en 3 años y 5 años de pacientes que logran una respuesta completa basada en imágenes (es decir, MRI) y una biopsia guiada estereotáxica y omiten la cirugía locorregional después de la quimioterapia neoadyuvante y el bloqueo doble de HER2.
1.2 Para estimar la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años y 5 años de pacientes que no logran una respuesta completa basada en imágenes (es decir, MRI) después de la quimioterapia neoadyuvante y el bloqueo dual de HER2.
1.3 Comparar la tasa de respuesta patológica completa (pCR) entre los grupos de tratamiento por estado de recursos humanos.
2.1 Para comparar el costo en pacientes con y sin cirugía de cáncer de seno, no solo el costo directo para los hospitales / sistema de salud pública, sino también el costo indirecto para el sistema público
3.1 Cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de la Calidad de Vida del Cáncer-C30 (EORTC QLQ-C30), versión 3.
3.2 EORTC QLQ-BR23 (cuestionario específico de cáncer de mama).
4.1 Incidencia, duración y gravedad de los eventos adversos (EA) evaluados por la Terminología común del NCI para la clasificación de eventos adversos (CTCAE) versión 5, incluidas las reducciones de dosis, los retrasos y la interrupción del tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end to the study |
| Final del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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