| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Retinoblastoma |
| Rétinoblastome |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Eye cancer |
| Cancer de l'oeil |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10010331 |
| E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The Primary objective of the studies:
-Study 1: To evaluate the efficacy of IAC in term of local control of the disease in patients eligible for IAC (randomized phase II study);
-Study 2: To assess the visual function, based on World Health Organization (WHO) criteria, in patients eligible for other conservative treatments (IV chemotherapy in association with local ophthalmologic treatments; this is a minimally invasive interventional study).
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Objectif principal :
-Etude 1 : Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) en terme de contrôle local de la maladie pour les patients éligibles à la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) (étude randomisée de phase II);
-Etude 2 : Evaluation de la fonction visuelle, basée sur les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez des patients éligibles à d’autres types de traitements conservateurs que la chimiothérapie intra-artérielle (chimiothérapie intraveineuse associée à des traitements ophtalmologiques locaux, étude interventionnelle à risque minime).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The Secondary objective(s):
The secondary objectives in studies 1 and 2 are:
•To assess treatment-related ocular and systemic toxicity (including ototoxicity for study 2);
•To realize a full visual workup by visual acuity, visual field and orthoptic assessment;
•To assess retinal impact with OCT (Optical Coherence Tomography) (standard B or C scans) and, whenever possible, using OCT-Angiography (OCT-A);
•To assess the occurrence of local relapse, extra-ocular relapse, and second malignant tumor;
•To assess the school integration modalities.
The following secondary objective is specific of the Study 1:
•To evaluate the incidence of neurological complications.
The following secondary objective is specific of the Study 2:
•To assess the rate of eye preservation over the study follow-up.
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Objectifs secondaires :
Objectifs secondaires communs aux deux études :
•Evaluer la toxicité oculaire et systémique reliée aux traitements (notamment l’ototoxicité pour l’étude 2);
•Evaluer des paramètres additionnels de la fonction visuelle (acuité visuelle, champ visuel, bilan orthoptique complet) ;
•Evaluer l’impact sur la rétine par l’étude par tomographie en cohérence optique (OCT) standard B ou C et si possible par angio-OCT (OCT-A) ;
•Evaluer le taux de rechute locale, de métastases ou de secondes tumeurs ;
•Evaluer l’intégration en milieu scolaire.
Objectif secondaire spécifique à l’étude 1 :
•Evaluer le taux de complications neurologiques.
Objectif secondaire spécifique à l’étude 2 :
•Evaluer le taux de conservation oculaire à la fin du suivi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
Overall study inclusion criteria:
1.Newly diagnosed RB.
2.RB with at least one eye eligible for conservative management.
3.Patients likely to be compliant with the study requirements and visits, including late follow-up.
4.Patients not previously treated with chemotherapy or radiotherapy for this or any other cancer.
5.Patients with no contraindication to the proposed treatments.
6.Informed consent signed by parents or legal representative.
7.French Social Security System coverage.
Study 1 inclusion criteria:
8.1. Children aged from 6 months to 6 years.
9.RB in at least one eye, deemed manageable with IAC in one side and without IV chemotherapy:
a.Unilateral RB classified as group B, C (if vitreous seeds < 3 mm), D or E with no invasion of the anterior segment, and without massive tumor of more than 2/3 of the eye, eligible for conservative management, or
b.Bilateral RB but with very unbalanced lesions between the two eyes: one eye group D or E without invasion of the anterior segment or massive tumor of more than 2/3 of the eye, eligible for IAC, and the other eye eligible for local treatment only (without IAC).
Study 2 inclusion criteria:
8.2. RB eligible for conservative management although not manageable with IAC:
a.Unilateral RB in children below 6 months of age, classified as Group A, B, C or D, with or without vitreous seeding, compatible with conservative management, or
b.Bilateral RB classified as group A, B, C D, or E without invasion of the anterior segment, and/or massive tumors of more than 2/3 of the eye and eligible for conservative management.
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Critères d’inclusion :
Critères d’inclusion communs aux deux études :
1.RB nouvellement diagnostiqué.
2.RB avec au moins un œil éligible à un traitement conservateur.
3.Patients observants avec les visites et exigences de l’étude et pour lesquels un suivi à long terme est possible.
4.Patients non antérieurement traités par chimiothérapie ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer.
5.Patients ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés.
6.Consentement éclairé, écrit des parents ou du représentant légal.
7.Affiliation à un régime de sécurité sociale.
Critères d’inclusion de l’étude 1 :
8.1 Enfants âgés de 6 mois à 6 ans.
9. Rétinoblastome uni- ou bilatéral accessible à un traitement par IAC d’un côté et n’ayant pas d’indication de chimiothérapie IV :
a.RB unilatéral groupe B, C (si essaimage vitréen < 3 mm), D ou E sans atteinte du segment antérieur, et/ sans volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire, accessible à un traitement conservateur, ou
b.RB bilatéral très asymétrique : un œil groupe D ou E sans atteinte du segment antérieur, et sans tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à une IAC et l’autre œil éligible à un traitement local ophtalmologique autre que l’IAC.
Critères d’inclusion de l’étude 2 :
8.2 RB éligible à un traitement conservateur autre que les IAC :
a.RB unilatéral chez des enfants de moins de 6 mois, de groupe A, B, C ou D, avec ou sans essaimage vitréen et accessible à un traitement conservateur, ou
b.RB bilatéral de groupe A, B, C, D, ou E sans atteinte du segment antérieur, et/sans tumeur volumineuse occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à un traitement conservateur.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-inclusion criteria:
Overall study non-inclusion criteria:
1.RB not eligible for conservative management :
a.Extra-ocular extension of the disease, or
b.Group E eyes with invasion of the anterior segment, and/or massive tumors of more than 2/3 of the eye.
2.Patient older than 6 years of age.
3.Patients with another associated disease contra indicating systemic chemotherapy.
4.Previously treated retinoblastoma by chemotherapy.
5.Patients already treated for another malignant disease.
6.Patient with any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule.
7.Patients whose parents have not accepted the treatment regimen after explanation of it.
8.Contraindication to study drug mentioned in SmPC (Summary of Products Characteristics) of the study drugs.
9.Inclusion in another experimental anti-cancer drug therapy.
Study 1 non-inclusion criteria:
10.Any contraindication or concomitant disease that would preclude the Study 1 treatment procedure and could delay treatment.
These patients should be eligible for Study 2.
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Critères de non-inclusion :
Critères de non-inclusion communs aux deux études :
1.RB non éligible à un traitement conservateur :
a.Extension extra oculaire du RB, ou
b.RB Groupe E avec atteinte du segment antérieur, et/ou volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire.
2.Age > 6 ans.
3.Patients présentant une pathologie associée contre-indiquant la chimiothérapie.
4.Patients antérieurement traités par chimiothérapie.
5.Patients antérieurement traités pour une autre affection tumorale maligne.
6.Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
7.Patients dont les parents n’ont pas accepté le schéma thérapeutique après explication de celui-ci.
8.Contre-indication à l’utilisation d’un des produits expérimentaux de l’étude mentionnée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des produits expérimentaux de l’étude.
9.Inclusion dans un autre protocole expérimental de thérapie anti-cancéreuse.
Critère de non-inclusion de l’étude 1 :
10.Toute contre-indication ou maladie concomitante qui pourrait rendre impossible le traitement dans le cadre de l’étude 1 et/ou être responsable d’un retard à la prise en charge thérapeutique.
Ces patients seraient éligibles à l’étude 2.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint of the studies:
Study 1: Rate of eye preservation in the investigational arm (Topotecan + Melphalan) and in the reference arm (Melphalan) 24 months after the date of randomization.
Study 2: Percentage of patients with major, mild or no impairment of visual function according to WHO criteria, i.e. normal bilateral visual acuity (≥ 6/10) or mild bilateral visual impairment (3/10 to 5/10) according to tumor location and extension, when the patient will have 6 years of age and at least 24 months of follow-up after study inclusion.
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Critère d’évaluation principal :
Etude 1 : Taux de conservation oculaire dans le bras expérimental par Topotecan et Melphalan et dans le bras de référence (Melphalan seul) à 24 mois du début du traitement.
Etude 2 : Pourcentage de patients avec une fonction visuelle normale, modérément ou profondément altérée selon les critères de l’OMS, c’est-à-dire acuité visuelle bilatérale normale (≥ 6/10) ou très modérément altérée (3/10 à 5/10) qui seront analysées en fonction de la localisation tumorale et de son extension.
Evaluation à réaliser dans l’année des 6 ans et au moins 24 mois après l’inclusion.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Study 1: Rate of eye preservation in the investigational arm (Topotecan + Melphalan) and in the reference arm (Melphalan) 24 months after the date of randomization.
Study 2: Percentage of patients with major, mild or no impairment of visual function according to WHO criteria, i.e. normal bilateral visual acuity (≥ 6/10) or mild bilateral visual impairment (3/10 to 5/10) according to tumor location and extension, when the patient will have 6 years of age and at least 24 months of follow-up after study inclusion. |
Etude 1 : Taux de conservation oculaire dans le bras expérimental par Topotecan et Melphalan et dans le bras de référence (Melphalan seul) à 24 mois du début du traitement.
Etude 2 : Pourcentage de patients avec une fonction visuelle normale, modérément ou profondément altérée selon les critères de l’OMS, c’est-à-dire acuité visuelle bilatérale normale (≥ 6/10) ou très modérément altérée (3/10 à 5/10) qui seront analysées en fonction de la localisation tumorale et de son extension.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Study 1: endpoints evaluated within 24 months after randomization.
Study 2: endpoints evaluated when the patient will have 6 years of age and at least 24 months of follow-up after study inclusion.
Overall studies endpoints :
-Percentage of patients with at least one grade-3 or -4 toxicity, and rate of specific grade 3-4 toxicity (CTCAE v. 5.0):
-Ocular toxicity and systemic toxicity
-During treatment and up to 24 months after inclusion in the study
-Percentage of patients with relapse within 24 months after inclusion, broken down into:
-Local relapse
-Extra-ocular relapse
-Percentage of patients with second malignant tumor within 24 months after study inclusion
-Additional assessment of visual function at follow-up:
-Percentage of patients at each of the four levels of visual acuity according to WHO criteria, i.e. mild/no impairment, moderate impairment, severe impairment and blindness;
-Evaluation of peripheral visual field if possible
-Retinal assessment by using OCT and OCT-A
-Integration at school in the year patients turn 6 years of age:
-Proportion of children able to attend the common primary school (without specific help, or with the help of a dedicated person and/or specific features to facilitate reading and writing)
-Proportion of children attending specific schools or institutions for visually impaired children.
Specific Study 1 endpoints
-Level of angiography-related radiation dose received during the intra-arterial administration procedure;
-Neurological status (complications);
-Late check-up of Central Nervous System MRI.
Specific Study 2 endpoints
-Percentage of eye preservation at the 6 years-old functional evaluation.
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Critères d’évaluation secondaires :
Etude 1 : Critères de jugements évalués dans les 24 mois après la randomisation.
Etude 2 : Critères de jugements évalués dans l’année des 6 ans et au moins 24 mois après l’inclusion dans l’étude.
Critères de jugements communs aux deux études :
-Pourcentage de patients avec au moins une toxicité grade 3-4 et taux de toxicité grade 3-4 (CTCAE v. 5.0):
-Toxicité oculaire et toxicité systémique
-Durant le traitement et dans les 24 mois qui suivent l’inclusion dans l’étude
-Pourcentage de patients avec une rechute dans les 24 mois suivant l’inclusion :
-Rechute locale
-Récidive extraoculaire
-Pourcentage de patients présentant une tumeur secondaire dans les 24 mois suivants l’inclusion
-Evaluation complète de la fonction visuelle lors du suivi avec:
-Acuité visuelle qui sera catégorisée selon les critères de l’OMS (absence d’altération ou altération très modérée, altération modérée, altération sévère, et cécité) ;
-Evaluation du champ visuel périphérique si possible
-Bilan orthoptique complet
-Description des altérations rétiniennes évaluées par OCT et OCT-A si possible
-Intégration scolaire dans l’année suivant les 6 ans du patient :
-Proportion d’enfants intégrant l’école élémentaire (sans aucune aide spécifique ou avec l’aide d’une éducatrice spécialisée et/ou mesures spécifiques pour aider à l’acquisition de la lecture et de l’écriture)
-Proportion de patients scolarisés dans des écoles spécialisées ou institutions prenant en charge des enfants déficients visuels
Critères de jugements de l’Etude 1
-Niveau de doses d’irradiation reçues pendant l’angiographie effectuée lors de l’administration intra artérielle de chimiothérapie ;
-Survenue de complications neurologiques ;
-Contrôle à distance de la fin du traitement de l’IRM cérébrale.
critères de jugements de l’Etude 2
-Pourcentage d’yeux conservés à la date de l’évaluation fonctionnelle (6ème année de l’enfant et au moins 24 mois après l’inclusion).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Study 1: endpoints evaluated within 24 months after randomization.
Study 2: endpoints evaluated when the patient will have 6 years of age and at least 24 months of follow-up after study inclusion.
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Etude 1 : Critères de jugements évalués dans les 24 mois après la randomisation.
Etude 2 : Critères de jugements évalués dans l’année des 6 ans et au moins 24 mois après l’inclusion dans l’étude. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 28 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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