| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ulcerative Colitis
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| Colite Ulcerosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ulcerative colitis is a form of inflammatory bowel disease (IBD) that causes inflammation and ulcers in the colon resulting in abdominal pain and bloody diarrhea
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| La colite ulcerosa è una forma di malattia infiammatoria intestinale (IBD) che provoca infiammazione e ulcere nel colon con conseguente dolore addominale e diarrea sanguinolenta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of repeated oral doses of AMT-101 versus placebo to reduce Mayo Endoscopic Subscore (MES) at Week 12 in adult subjects with moderate to severe UC |
| Valutare l’efficacia di dosi orali ripetute di AMT-101 rispetto a placebo ai fini della riduzione del sottopunteggio endoscopico Mayo (MES) alla Settimana 12 in soggetti adulti con CU da moderata a grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
- To evaluate the effects of AMT-101 on disease activity as measured by symptoms, endoscopy, histology, and biomarkers over 12 weeks
- To evaluate safety and tolerability of oral AMT-101 over 12 weeks
- To assess the pharmacokinetic (PK) parameters of AMT-101
- To assess health-related quality of life (HRQOL)
Exploratory Objectives:
- To assess the pharmacodynamic (PD) effect of AMT-101 on inflammation
- To assess the PK parameters of AMT-101 in mucosal tissue
- To assess the PD effect of AMT-101 on biomarkers
- To assess target engagement and mechanism of action
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• Valutare gli effetti di AMT-101 sull’attività della malattia misurata sulla base dei sintomi, dell’endoscopia, dell’esame istologico e dei biomarcatori nell’arco di 12 settimane
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AMT-101 orale nell’arco di 12 settimane
• Valutare i parametri farmacocinetici (FC) di AMT-101
• Valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL)
Obiettivi esplorativi
• Valutare l’effetto farmacodinamico (FD) di AMT-101 sul quadro infiammatorio
• Valutare i parametri FC di AMT-101 nel tessuto mucoso
• Valutare l’effetto FD di AMT-101 sui biomarcatori
• Valutare l’interazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The study will enroll male and female adult subjects with moderate to severe UC.
Inclusion criteria (subjects must meet the following criteria to be randomized into the study):
1. Male and female subjects aged 18 to 75 years, inclusive.
2. Diagnosis of UC for at least 3 months prior to screening.
3. Moderate to severe UC, as defined by a total MCS of 6 to 12 inclusive at baseline, with a MES = 2 (confirmed by central reader).
4. If subjects have previously received any biologic (i.e., tumor necrosis factor [TNF] antagonists, vedolizumab, ustekinumab) or tofacitinib therapy, they must meet the following:
a. Biologics: a washout period of at least 12 weeks or 5 half-lives prior to randomization, or a washout period of at least 4 weeks prior to randomization if biologic drug levels are undetectable.
b. Tofacitinib: a washout period of at least 4 weeks prior to randomization.
c. Cannot have failed both biologic and tofacitinib for UC.
Note: No more than 51 subjects (50% of the total study population) with prior exposure to these therapies will be randomized into the study including no more than 20 subjects (20% of the total study population) with exposure to more than 1 biologic/tofacitinib therapy.
5. If subjects are receiving the following treatments, they must be on a stable dose for at least 4 weeks prior to randomization:
a. 5-Aminosalicylates (5-ASAs) (not exceeding 4.8 g per day).
b. Oral corticosteroids (not exceeding prednisone 20 mg, budesonide 9 mg, or equivalent).
c. 6-Mercaptopurine (6-MP) (any stable dose).
d. Azathioprine (AZA) (any stable dose).
e. Methotrexate (MTX) (any stable dose).
6. If subjects are receiving bile-salt sequestrant, they must be on a stable dose for at least 3 months prior to randomization.
7. If subjects are receiving any nonprohibited medications, they must agree to maintain stable doses of concomitant medications for UC until the end of the safety follow-up period.
8. Unlikely to conceive.
9. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test at screening and at the randomization visit prior to the first dose of study drug.
10. Able to participate fully in all aspects of this clinical trial.
11. Written informed consent must be obtained and documented.
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Lo studio arruolerà soggetti adulti di sesso maschile e femminile affetti da CU da moderata a grave.
1. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni compiuti.
2. Diagnosi di CU formulata almeno 3 mesi prima dello screening.
3. CU da moderata a grave secondo un punteggio MCS totale fra 6 e 12 compresi, con punteggio MES = 2 (confermato dal lettore centrale).
4. In caso di pregressa esposizione a qualsiasi agente biologico (per es., antagonisti del fattore di necrosi tumorale [TNF], vedolizumab, ustekinumab) o con tofacitinib, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:
a. In caso di terapia biologica: osservazione di un periodo di washout minimo di 12 settimane o 5 emivite prima della randomizzazione o di un periodo di washout minimo di 4 settimane prima della randomizzazione qualora i livelli di farmaco biologico non fossero rilevabili.
b. In caso di terapia con tofacitinib: osservazione di un periodo di washout minimo di 4 settimane prima della randomizzazione.
c. Non fallimento di entrambe le terapie con agente biologico e con tofacitinib per CU.
Nota: saranno randomizzati nello studio non più di 51 soggetti (50% della popolazione totale dello studio) con pregressa esposizione a tali terapie; di questi, non più di 20 soggetti (20% della popolazione totale dello studio) con esposizione a più di 1 agente biologico/terapia con tofacitinib.
5. Qualora i soggetti fossero in cura con i trattamenti riportati di seguito, la dose assunta deve essere stabile da almeno 4 settimane prima della randomizzazione:
a. 5-aminosalicilati (5-ASA) (a una dose non superiore a 4,8 g al giorno).
b. Corticosteroidi per via orale (a una dose non superiore a 20 mg di prednisone, 9 mg di budesonide o equivalente).
c. 6-mercaptopurina (6-MP) (qualsiasi dose stabile).
d. Azatioprina (AZA) (qualsiasi dose stabile).
e. Metotrexato (MTX) (qualsiasi dose stabile).
6. In caso di trattamento con un sequestrante dei sali biliari, la dose assunta deve essere stabile da almeno 3 mesi prima della randomizzazione.
7. In caso di trattamento con qualsiasi farmaco non proibito, i soggetti devono acconsentire al mantenimento di dosi stabili dei farmaci assunti in concomitanza per il trattamento della CU fino al termine del periodo di follow-up di sicurezza.
8. Improbabilità di concepimento.
9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza in sede di screening e alla visita di randomizzazione prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio.
10. Capacità di soddisfare pienamente tutti gli aspetti della sperimentazione clinica.
11. Acquisizione documentata del consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria (subjects who exhibit any of the following criteria are to be excluded from the study):
1. A diagnosis of Crohn’s disease (CD), indeterminate colitis, or presence or history of fistula with CD.
2. Disease activity limited to distal 15 cm (proctitis).
3. Current evidence of toxic megacolon, abdominal abscess, symptomatic colonic stricture, or stoma.
4. History or current evidence of colonic dysplasia or adenomatous colonic polyps.
5. Current bacterial or parasitic pathogenic enteric infection, including Clostridium difficile; known active cytomegalovirus infection; known infection with hepatitis B or C virus; known infection with human immunodeficiency virus; infection requiring hospitalization or intravenous (IV) antimicrobial therapy, or opportunistic infection within 6 months prior to screening; any infection requiring antimicrobial therapy within 2 weeks prior to screening; history of more than 1 episode of herpes zoster or any episode of disseminated zoster.
6. A positive diagnostic tuberculosis (TB) test at screening (defined as a positive QuantiFERON test). In cases where the QuantiFERON test is indeterminate, the participant may have the test repeated once and if their second test is negative they will be eligible. In the event a second test is also indeterminate, or QuantiFERON is unavailable, the investigator has the option to perform a purified protein derivative (PPD) skin test. If the PPD reaction is < 5 mm, then the subject is eligible. If the reaction is = 5 mm, or PPD testing is not done, the subject is not eligible. An exception is made for subjects with a history of latent TB who are currently receiving treatment for latent TB, will initiate treatment for latent TB before the first dose of study treatment, or have documentation of completing appropriate treatment for latent TB within 3 years prior to the first dose of study treatment).
7. Live virus vaccination within 1 month prior to screening.
8. Treatment with sirolimus, cyclosporine, mycophenolate, or tacrolimus within 8 weeks prior to randomization.
9. Treatment with IV corticosteroids, rectal corticosteroids, or rectal 5-ASA within 4 weeks prior to randomization.
10. Fecal microbiota transplantation within 1 month prior to screening.
11. A concurrent clinically significant, serious, unstable, or uncontrolled underlying cardiovascular, pulmonary, hepatic, renal, gastrointestinal, genitourinary, hematological, coagulation, immunological, endocrine/metabolic, or other medical disorder that, in the opinion of the investigator, might confound the study results, pose additional risk to the subject, or interfere with the subject’s ability to participate fully in the study.
12. Known primary or secondary immunodeficiency.
13. History of myocardial infarction, unstable angina, transient ischemic attack, decompensated heart failure requiring hospitalization, congestive heart failure (New York Heart Association Class 3 or 4), uncontrolled arrhythmias, cardiac revascularization, stroke, uncontrolled hypertension, or uncontrolled diabetes within 6 months of screening.
14. Clinically meaningful laboratory abnormalities at screening that would affect subject safety, as determined and documented by the investigator.
15. Pregnant or lactating females.
16. Any surgical procedure requiring general anesthesia within 1 month prior to screening, or planned elective surgery during the study.
17. History of malignant neoplasms or carcinoma in situ within 5 years prior to screening. |
1. Diagnosi di malattia di Crohn, colite indeterminata oppure presenza o anamnesi di fistola associata a MC.
2. Malattia con attività limitata distalmente a 15 cm.
3. Evidenza in atto di megacolon tossico, ascesso addominale, stenosi sintomatica del colon o stomia.
4. Anamnesi o evidenza in atto di displasia del colon o polipi adenomatosi del colon.
5. Infezione enterica patogena di origine batterica o parassitaria in atto, anche da Clostridium difficile, infezione nota da citomegalovirus attiva; infezione nota da virus dell'epatite B o C; infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana; infezione necessitante di ricovero o infusione endovenosa (e.v.) di terapia antimicrobica oppure infezione opportunistica nei 6 mesi precedenti allo screening; qualsiasi infezione che richieda una terapia antimicrobica nelle 2 settimane precedenti allo screening; più di 1 episodio di Herpes zoster o qualsiasi episodio di zoster disseminato in anamnesi.
6. Positività al test diagnostico della tubercolosi (TBC) allo screening (definita come positività al test QuantiFERON). Nei casi di risultato indeterminato al test QuantiFERON, il partecipante potrà ripetere il test una volta e, se il secondo risulterà negativo, il partecipante sarà considerato idoneo. Qualora anche il secondo test dovesse avere un risultato indeterminato o QuantiFERON non fosse disponibile, lo sperimentatore potrà scegliere se eseguire un test cutaneo con derivato proteico purificato (PPD). Se la reazione al test PPD è < 5 mm, il soggetto è idoneo. Se la reazione è = 5 mm o non viene eseguito il test PPD, il soggetto non è idoneo. Si fa eccezione per i soggetti con anamnesi di TBC latente e attualmente in trattamento per la stessa, che inizieranno un trattamento per la TBC latente prima della prima dose di trattamento dello studio o sono in possesso di documentazione attestante l’avvenuto completamento di un trattamento adeguato per la TBC latente nei 3 anni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio.
7. Vaccinazione con virus in vivo nel mese precedente allo screening.
8. Trattamento con sirolimus, ciclosporina, micofenolato o tacrolimus nelle 8 settimane precedenti alla randomizzazione.
9. Trattamento con corticosteroidi per via endovenosa, corticosteroidi per via rettale, 5-ASA per via rettale nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione.
10. Trapianto di microbiota fecale nel mese precedente allo screening.
11. Sottostante condizione concomitante clinicamente significativa, seria, instabile o non controllata di tipo cardiovascolare, polmonare, epatico, renale, gastrointestinale, urogenitale, ematologico, coagulativo, immunologico, endocrino/metabolico oppure altra patologia che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possa confondere i risultati dello studio, comportare ulteriori rischi per il soggetto oppure interferire con la capacità del soggetto di soddisfare pienamente quanto richiesto nell’ambito dello studio.
12. Immunodeficienza primaria o secondaria nota.
13. Anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile, attacco ischemico transitorio, scompenso cardiaco necessitante di ricovero, insufficienza cardiaca congestizia (di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association), aritmie non controllate, rivascolarizzazione cardiaca, ictus, ipertensione non controllata o diabete non controllato nei 6 mesi precedenti allo screening.
14. Anomalie di laboratorio clinicamente significative in sede di screening che potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto, secondo quanto stabilito e documentato dallo sperimentatore.
15. Donne in stato di gravidanza o allattamento.
16. Qualsiasi procedura chirurgica che richieda anestesia generale nel mese precedente allo screening oppure procedura chirurgica elettiva programmata nel corso dello studio
17. Anamnesi di neoplasie maligne o carcinoma in situ nei 5 anni precedenti allo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change in MES from baseline to Week 12
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| Variazione media nel MES dal basale alla Settimana 12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
- Endoscopic remission rate at Week 12 (defined as a MES of 0 or 1)
- Endoscopic response rate at Week 12 (defined as a decrease from baseline in MES of at least 1 point)
- Mucosal healing rate at Week 12 (defined as MES of 0 or 1 and a Geboes Histologic Index score of = 3.1)
- Histologic remission rate at Week 12 (defined as Geboes Histologic Index score of = 2B.0; or Robarts Histopathology Index [RHI] = 3 with subscores of 0 for lamina propria neutrophils and 0 for neutrophils in epithelium)
- Clinical remission rate at Week 12 (defined as total MCS = 2 with all subscores = 1)
- Clinical response rate at Week 12 (defined as decrease from baseline in MCS of at least 3 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding of at least 1 point or an absolute subscore for rectal bleeding of 0 or 1)
- Mean change in partial MCS from baseline to Weeks 2, 6, and 12
- Mean change in Mayo rectal bleeding subscore from baseline to Weeks 2, 6, and 12
- Mean change in Mayo stool frequency subscore from baseline to Weeks 2, 6, and 12
- Proportion of subjects with a Geboes Histologic Index score = 3.1 at Week 12
- Mean change in RHI scores from baseline to Week 12
- Mean change in fecal calprotectin from baseline to Weeks 2, 6, and 12
- Mean change in high-sensitivity C-reactive protein (hs CRP) from baseline to Weeks 2, 6, and 12
- Clinical remission rate at Week 12 (alternative definition of Mayo stool frequency subscore of 0 or 1 and Mayo rectal bleeding subscore of 0 and MES of 0 or 1)
Secondary Safety Endpoints:
- Frequency and severity of adverse events (AEs) compared to placebo
- Changes in clinical chemistry and hematology from baseline
- Results of vital signs and physical examination
- Electrocardiogram (ECG) findings
Secondary PK Endpoints:
- Concentrations of AMT-101, AMT-101 antidrug antibodies (ADAs), and total IL-10 in serum
Secondary HRQOL Endpoints:
- Mean change in Symptoms and Impacts Questionnaire for UC (SIQ-UC) from baseline to Week 12
- Mean change in Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) score from baseline to Week 12, comparing AMT-101 to placebo
; Endpoint secondari di efficacia:
• Tasso di remissione endoscopica alla Settimana 12 (definito come MES pari a 0 o 1)
• Tasso di risposta endoscopica alla Settimana 12 (definito come riduzione dal basale nel MES di almeno 1 punto)
• Tasso di guarigione della mucosa alla Settimana 12 (definito come MES di 0 o 1 e indice istologico di Geboes = 3,1)
• Tasso di remissione istologica alla Settimana 12 (definito come indice istologico di Geboes = 2B.0; o indice RHI (Robarts Histopathology Index) = 3 con sottopunteggi di 0 per i neutrofili della lamina propria e 0 per i neutrofili epiteliali)
• Tasso di remissione clinica alla Settimana 12 (definito come MCS totale = 2 con tutti i sottopunteggi = 1)
• Tasso di risposta clinica alla Settimana 12 (definito come riduzione dal basale nel punteggio MCS almeno di 3 punti e almeno del 30%, con associata diminuzione del sottopunteggio per il sanguinamento rettale almeno di 1 punto o sottopunteggio assoluto per il sanguinamento rettale di 0 o 1)
• Variazione media nel punteggio MCS parziale dal basale alle Settimane 2, 6 e 12
• Variazione media nel sottopunteggio clinico Mayo di frequenza di evacuazione dal basale alle Settimane 2, 6 e 12
• Variazione media nel sottopunteggio clinico Mayo di frequenza di evacuazione dal basale alle Settimane 2, 6 e 12
• Percentuale di soggetti con indice istologico di Geboes = 3,1 alla Settimana 12
• Variazione media nei punteggi RHI dal basale alla Settimana 12
• Variazione media nei livelli di calprotectina fecale dal basale alle Settimane 2, 6 e 12
• Variazione media nei livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) dal basale alle Settimane 2, 6 e 12
• Tasso di remissione clinica alla Settimana 12 (definizione alternativa di sottopunteggio Mayo di frequenza di evacuazione di 0 o 1 e sottopunteggio Mayo di sanguinamento rettale di 0 e MES di 0 o 1)
Endpoint secondari di sicurezza:
• Frequenza e gravità degli eventi avversi (EA) rispetto a placebo
• Variazioni nei valori delle analisi di chimica clinica ed ematologia rispetto al basale
• Esiti della misurazione dei segni vitali e dell’esame obiettivo
• Reperti all’elettrocardiogramma (ECG)
Endpoint secondari per il profilo farmacocinetico:
• Concentrazioni di AMT-101, anticorpi antifarmaco AMT-101 (ADA) e livelli totali di IL-10 nel siero
Endpoint secondari per la HRQOL:
• Variazione media nel punteggio del questionario SIQ-UC (Symptoms and Impacts Questionnaire for UC) dal basale alla Settimana 12
• Variazione media nel punteggio del questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) dal basale alla Settimana 12 tramite confronto tra AMT-101 e placebo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 2, 6, and 12 |
| settimane 2, 6, e 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Canada |
| Georgia |
| India |
| Kazakhstan |
| Moldova, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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