Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Navitoclax in Combination with Ruxolitinib Versus Ruxolitinib in Subjects with Myelofibrosis (TRANSFORM-1)
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2020-000097-15 |
Trial protocol |
GB FR DE SE NL AT BE GR IT BG HR |
Global end of trial date |
29 Jan 2025
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Feb 2026
|
First version publication date |
01 Feb 2026
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
M16-191
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04472598 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
|
||
Sponsor organisation address |
AbbVie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, United Kingdom, SL6 4UB
|
||
Public contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
|
||
Scientific contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 8006339110, abbvieclinicaltrials@abbvie.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
29 Jan 2025
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
29 Jan 2025
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
Myelofibrosis is a type of bone marrow cancer that usually develops slowly and disrupts body's normal production of blood cells. It causes bone marrow scarring, leading to severe anemia that can cause weakness and fatigue. It can also cause a low number of blood-clotting cells called platelets, which increases risk of bleeding. Myelofibrosis often causes an enlarged spleen. The purpose of this study is to see if a combination of navitoclax and ruxolitinib is more effective and safe in assessment of change in spleen volume when compared to ruxolitinib in participants with myelofibrosis.
Participants will receive oral navitoclax tablet with oral ruxolitinib tablet or oral ruxolitinib tablet with oral placebo (no active drug) tablet and treatment may continue until the participant cannot tolerate the study drug, or benefit is not achieved, or other reasons which qualify for discontinuation of the study drug.
|
||
Protection of trial subjects |
Subjects must voluntarily sign and date an informed consent (or their legally authorized representative can sign and date the informed consent upon subject's understanding of the consent, if permitted by local regulations), approved by an independent ethics committee (IEC)/institutional review board (IRB) prior to the initiation of any Screening or study-specific procedures.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Sep 2020
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 21
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
|
||
Worldwide total number of subjects |
252
|
||
EEA total number of subjects |
85
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
69
|
||
From 65 to 84 years |
179
|
||
85 years and over |
4
|
||
|
|||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||
Screening details |
The study included a 28-day Screening period. | ||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo for navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Placebo for navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, placebo for navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo for Navitoclax
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Film-coated tablet; Oral
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
Jakafi
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Tablet; Oral
|
||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Navitoclax + Ruxolitinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
Jakafi
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Tablet; Oral
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Navitoclax
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ABT-263
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Film-coated tablet; Oral
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Placebo for navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Placebo for navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, placebo for navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib
|
||
Reporting group description |
Placebo for navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Placebo for navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, placebo for navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||
Reporting group title |
Navitoclax + Ruxolitinib
|
||
Reporting group description |
Navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With ≥ 35% Reduction From Baseline in Spleen Volume at Week 24 (SVR35W24) | ||||||||||||
End point description |
Reduction in spleen volume is measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT), per International Working Group (IWG) criteria.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The percentage of participants who achieved SVR35W24 was compared between the treatment arms using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratified by DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and platelet count (≤ 200 × 10^9 /L versus > 200 × 10^9 /L) collected in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Navitoclax + Ruxolitinib v Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||
Point estimate |
30.94
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
19.38 | ||||||||||||
upper limit |
42.5 | ||||||||||||
| Notes [1] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Total Symptom Score (TSS) at Week 24 as Measured by Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 | ||||||||||||
End point description |
TSS is assessed by the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) version 4.0. Participants complete a symptom diary and rate the following seven MF symptoms: fatigue, night sweats, abdominal discomfort, pruritus, pain under the ribs on the left side, early satiety, and bone pain daily using a scale from 0 (absent) to 10 (worst imaginable), and the scores are averaged over 7 days, with a minimum of 4 days required to calculate the average score. Participants for whom a valid average score cannot be calculated either at baseline or post-baseline are considered non-responders. The TSS reflects the sum of the scores of these symptoms, for a maximum possible score of 70 (i.e., most severe symptom experience). Negative changes from Baseline indicate improvement.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed effects regression model with an unstructured variance covariance matrix was used to test the change from the baseline in scores between the treatment arms. The model included the following factors: Baseline score, calculated DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk), Baseline platelet count (<= 200 × 10^9/L versus > 200 × 10^9/L), treatment arm, visit and treatment arm by visit interaction.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2852 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
1.43
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.2 | ||||||||||||
upper limit |
4.06 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.33
|
||||||||||||
| Notes [2] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With ≥ 35% Reduction From Baseline in Spleen Volume (SVR35) at Any Time | ||||||||||||
End point description |
Reduction in spleen volume is measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT), per International Working Group (IWG) criteria.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 97
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The percentage of participants who achieved SVR35 was compared between the treatment arms using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratified by DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and platelet count (≤ 200 × 10^9 /L versus > 200 × 10^9 /L) collected in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||
Point estimate |
32.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
21.16 | ||||||||||||
upper limit |
43.12 | ||||||||||||
| Notes [3] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of 35% Spleen Volume Reduction (SVR35) | ||||||||||||
End point description |
Duration of SVR35 is defined as the time between the date of first response of spleen volume reduction of 35% achievement to the date of the first assessment where the spleen volume is less than 35% reduction from Baseline and is at least 25% increase from the nadir (the lowest spleen volume), confirmed relapse, or leukemic transformation per International Working Group (IWG) criteria, whichever is earlier.
99999 in the data table below indicates not calculable/estimable due to low number of events.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization; only participants who achieve SVR35 are included in the analysis
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week 0) Up to Month 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In Fatigue at Week 24 as Measured by the PROMIS Fatigue Short Form (SF) 7a | ||||||||||||
End point description |
The PROMIS Fatigue SF 7a is a 7-item questionnaire that assesses the impact and experience of fatigue over the past 7 days. All questions employ the following five response options: 1 = Never, 2 = Rarely, 3 = Sometimes, 4 = Often, and 5 = Always, with 7 questions for a total maximum score of 35. Negative changes from Baseline indicate improvement.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization; only participants with both Baseline and Week 24 score are included in the analysis
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed effects regression model with a compound symmetry variance covariance matrix was used to test the change from the baseline in scores between the treatment arms. The model included following factors: Baseline score, calculated DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk), Baseline platelet count (≤ 200 × 10^9/L versus > 200 × 10^9/L), treatment arm, visit and treatment arm by visit interaction.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
203
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.9029 [4] | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.03 | ||||||||||||
upper limit |
1.8 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.975
|
||||||||||||
| Notes [4] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline at Week 24 in Physical Functioning as Measured by the Physical Functioning Domain of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 | ||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 is a 30-item participant self-report questionnaire composed of both multi-item and single scales, including a physical functioning scale. Participants rate items and a score ranging from 0 to 100 is calculated. A higher score on the physical functioning scale indicates a better level of functioning, and positive changes from Baseline indicate improvement.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization; only participants with both Baseline and Week 24 score are included in the analysis
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 24
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed effects regression model with a compound symmetry variance covariance structure was used to fit the longitudinal data. The model includes following factors: Baseline score, calculated DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk), Baseline platelet count (≤ 200 × 10^9/L versus > 200 × 10^9/L), treatment arm, visit and treatment arm by visit interaction.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6152 [5] | ||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
1.129
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.278 | ||||||||||||
upper limit |
5.536 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
2.2436
|
||||||||||||
| Notes [5] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Anemia Response | |||||||||||||||||||||
End point description |
Transfusion independent (TI) at Baseline (BL) w/ hemoglobin (Hb) value < 10 g/dL: anemia response achieved if post-BL Hb increases by ≥2 g/dL w/out receiving packed red blood cells (PRBC) transfusion w/in 2 wks and w/out erythropoietin/mimetics w/in last 4 wks prior to increase in Hb level by ≥2g/dL. Hb values > 30 d after last dose of study Tx or after start of post-study Tx or disease progression, whichever is earlier, not considered in anemia response analysis.
Transfusion dependent (TD) at BL: anemia response is a period of at least 12 consecutive wks w/out PRBC transfusion at any time after first dose of study drug and on or prior to 30 d post last dose of study drug, the start of post-study Tx, disease progression or death, whichever occurs earlier.
Analysis Population: all randomized participants analyzed by Tx arm assigned; those who were BL transfusion independent with BL Hb of ≥10 g/dL were excluded from analysis since they were not evaluable for anemia response
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 97
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value is from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratified by calculated DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and Baseline platelet count (≤ 200 × 10^9/L versus > 200 × 10^9/L) reported in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
138
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8524 [6] | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.44
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-16.57 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
13.7 | |||||||||||||||||||||
| Notes [6] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause.
In the table below, 9999 and 99999 = not calculable/estimable due to low number of events.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 50 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall survival was analyzed using Kaplan-Meier methodology and compared between treatment arms using the log-rank test, stratified by DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and platelet count (≤ 200 × 10^9 /L versus > 200 × 10^9 /L) reported in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3867 | ||||||||||||
Method |
Log Rank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Leukemia-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Leukemia-free survival is defined as the number of days from the date of randomization to the onset date of documented leukemia, disease progression due to leukemia, or death due to leukemia, whichever occurs first.
In the table below, 9999 and 99999 = not calculable/estimable due to low number of events.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 50 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Leukemia-Free survival was analyzed using Kaplan-Meier methodology and compared between treatment arms using the log-rank test, stratified by DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and platelet count (≤ 200 × 10^9 /L versus > 200 × 10^9 /L) reported in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.9706 | ||||||||||||
Method |
Log Rank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Who Achieved Reduction in Grade of Bone Marrow Fibrosis From Baseline at Any Time | ||||||||||||
End point description |
Change in grade of bone marrow fibrosis was measured per the European consensus grading system through bone marrow biopsy. The percentage of participants who achieved reduction of at least 1 grade in bone marrow fibrosis compared to Baseline is reported.
Analysis Population: Intent-to-Treat population: all randomized participants analyzed by the treatment arm assigned at the time of randomization; participants who have a bone marrow fibrosis grade determined at Baseline and at least one post-Baseline assessment are included in the analysis
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 97
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Navitoclax + Ruxolitinib vs Placebo for Navitoclax | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value is from Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratified by calculated DIPSS+ risk group (intermediate versus high risk) and Baseline platelet count (≤ 200 × 10^9/L versus > 200 × 10^9/L) reported in the Electronic Data Capture (EDC) system.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib v Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
182
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3311 [7] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Response Rate Difference | ||||||||||||
Point estimate |
7.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.16 | ||||||||||||
upper limit |
21.24 | ||||||||||||
| Notes [7] - Navitoclax + Ruxolitinib - Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib |
|||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality/adverse events tables include events reported from time of informed consent to end of the study. Median time on follow-up: 35.5 months for Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib group and 35.8 months for Navitoclax + Ruxolitinib group.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo for Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Placebo for navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Placebo for navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, placebo for navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Navitoclax + Ruxolitinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Navitoclax tablets were administered orally once daily (QD) per Baseline platelet count (>150 × 10^9/L starting dose of 200 mg; ≤150 × 10^9/L starting dose of 100 mg, which could be increased to 200 mg QD after 7 days provided platelet count is ≥75 × 10^9/L). Navitoclax didn’t exceed 200 mg QD for first 24 weeks of treatment. After Week 25, Day 1 visit, navitoclax dose may be increased to 300 mg QD at Investigator’s discretion for those with suboptimal spleen response defined as failure to achieve spleen volume reduction of at least 10% per imaging. Ruxolitinib tablets were administered orally twice daily (BID) per Baseline platelet count (>200 × 10^9/L starting dose of 20 mg; 100-200 × 10^9/L starting dose of 15 mg). Participants will continue their treatment until end of clinical benefit, unacceptable toxicity, or they meet other protocol criteria for discontinuation (whichever occurs first). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
24 Jun 2020 |
Protocol Version 2.0
Efficacy endpoints were updated. The study design was amended to double-blind with placebo to match navitoclax. Subjects classified as intermediate-1 by DIPSS+ were excluded from the study. Optional lead-in phase was added. Dose adjustment guidelines were updated per ruxolitinib label. Updated dose adjustment guidelines for thrombocytopenia for platelet counts ≥ 100 x 10^9 /L to < 125 x 10^9 /L and counts ≥ 75 x 10^9 /L to < 100 x 10^9 /L.
|
||
05 Nov 2020 |
Protocol Version 3.0
Clarification of endpoints was added. PK sampling was updated. Eligibility criteria were clarified for subjects ineligible for stem cell transplantation, subjects with an undetectable viral load, and subjects with serologic evidence of prior vaccination to HBV. Added additional hematologic samples. Statistical analyses were updated to add definition of secondary endpoints, handling of missing data, and sequence of testing for key secondary endpoints. Additional text was added to clarify that the investigator may adjust the starting dose of ruxolitinib as medically appropriate after consultation with the TA MD/SD with subsequent increase in dose as directed in the protocol. Prohibited/cautionary medications and therapy was updated regarding disulfiram, hydroxyurea, JAK inhibitors, treatments with interferon, erythropoietin, danazol, and steroids and clarified the local approved ruxolitinib product label should be referenced when coadministering with CYP3A inducers or drugs transported by P-glycoprotein and BCRP, for monitoring and dose adjustment for all hematological and non-hematological toxicities, and for dose adjustment of subjects with hepatic or renal impairment. Updated toxicity management to clarify the local approved product label for ruxolitinib should be referenced for monitoring and dose adjustment guidelines for all hematological and non-hematological toxicities in addition to the dose modification guidelines provided. Updated dose adjustment guidelines for thrombocytopenia for platelet counts ≥ 125 x 10^9 /L. Clarification was added that the study will be monitored by an IDMC.
|
||
27 May 2021 |
Protocol Version 4.0
Intermediate dose levels for navitoclax were added. MRI contraindication of severe anxiety and claustrophobia was added and CT scans were allowed. Ferritin was added to clinical laboratory tests. TB test at screening was clarified. Toxicity management taper verbiage was added for subjects who are at increased risk of exacerbation of splenomegaly and other significant symptoms. CT scan was allowed for MRI contraindication of severe anxiety and claustrophobia. Updated toxicity management taper verbiage for subjects who are at increased risk for exacerbation of splenomegaly and other significant symptoms. With abrupt interruption of ruxolitinib, exacerbation of disease is reported in the literature. This will enable gradual taper and interruption to minimize the risk and address the investigators' concern. Added intermediate dose levels for navitoclax. These are incorporated in this protocol for consistency across the clinical studies to minimize significant dose reductions, dose interruptions and enable appropriate dosing for subjects who experience thrombocytopenia.
|
||
03 Feb 2022 |
Protocol Version 5.0
Additional clarification on the interpretation of subject ineligible for stem cell transplantation in eligibility criteria was provided. PROs procedure on Week 1 Day 1 was clarified. Rescreening of screen-failed subjects was clarified. Updated navitoclax dose adjustment to no change or increase dose for platelet counts ≥ 125 x 10^9 /L to align with dose adjustment instructions. Navitoclax/placebo dose adjustment was aligned throughout the protocol.
|
||
31 Mar 2022 |
Protocol Version 6.0
Requirement on completing and the score calculation for MFSAF was clarified. Navitoclax/placebo dose adjustment guidelines was updated for thrombocytopenia and neutropenia to clarify action for navitoclax/placebo. MFSAF TSS calculation and symptom response assessment were updated.
|
||
23 Mar 2023 |
Protocol Version 7.0
Secondary and exploratory efficacy endpoints were updated. Continuation of study treatment for subjects with disease progression and relapse was clarified. Stratification factors were clarified.
|
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
