E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Huntington's disease |
Enfermedad de Huntington |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Huntington's disease |
Enfermedad de Huntington |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10070668 |
E.1.2 | Term | Huntington's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess the dose-response relationship of branaplam administered over 16 weeks on mHTT protein change from baseline in cerebrospinal fluid (CSF) - To evaluate the safety and tolerability of branaplam when administered for 16 weeks or longer in participants with HD |
- Evaluar la relación dosis-respuesta de branaplam administrado durante 16 semanas en el cambio de la proteína mHTT respecto a la basal (BL) en el líquido cefalorraquídeo (LCR). - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de branaplam administrado durante 16 semanas o más tiempo, en participantes con EH. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the pharmacodynamics of branaplam when administered once weekly in participants with HD on clinical, imaging, and biomarker endpoints relevant to HD - To assess pharmacokinetics of branaplam and its metabolite UFB112 in plasma and CSF |
- Evaluar la farmacodinámica de branaplam administrado una vez a la semana en participantes con EH en las variables clínicas, de diagnóstico por imagen y de biomarcadores correspondientes a EH. - Evaluar la farmacocinética de branaplam y su metabolito UFB112 en plasma y LCR. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study 2. Must be capable of providing informed consent 3. Clinically diagnosed Stage 1 or 2 HD with a diagnostic confidence interval (DCL) = 4 and a UHDRS Total Functional Capacity (TFC) >8 at screening 4. Genetically confirmed HD, with presence of ≥40 CAG repeats in the huntingtin gene - For participants without prior documentation, a sample must be sent to the CAG lab vendor and confirmation of the CAG repeat length for these participants must be obtained prior to randomization - For participants with previously existing documentation of their CAG repeat length, it is acceptable to use this prior data to qualify for randomization. These participants must also submit a sample for CAG repeat testing to be conducted by the central study laboratory. 5. Male and female participants between 25 to 75 years of age, inclusive, on the day of Informed Consent signature |
1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. 2. Deberán ser capaces de otorgar su consentimiento informado 3. Enfermedad de Huntington en estadio 1 o 2 clínicamente diagnosticada con un nivel de confianza diagnóstica (NCD) = 4 y una capacidad funcional total (TFC) en la United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) >8 en la selección. 4. Enfermedad de Huntington genéticamente confirmada con presencia de >=40 repeticiones citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen de la huntingtina. - En el caso de los participantes sin documentación previa debe enviarse una muestra al laboratorio central del estudio y debe obtenerse una confirmación de la longitud de las repeticiones CAG de estos participantes antes de la aleatorización. - En el caso de los participantes con documentación existente sobre la longitud de las repeticiones CAG, se pueden utilizar estos datos previos para permitir su aleatorización. Estos participantes también deben facilitar una muestra para que el laboratorio central realice la prueba de repeticiones CAG. 5. Participantes de ambos sexos 25 y 75 años, inclusive, el día de la firma del consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of the first dose of study drug or within 30d, whichever is longer. 2. Prior participation in clinical trial investigating a huntingtin-lowering therapy (unless participant received only placebo) 3. History of hypersensitivity to any of the study drugs or its excipients or to drugs of similar chemical classes 4. Participants taking medications prohibited by the protocol 5. Any medical history, lumbar surgery or condition that would interfere with the ability to complete the protocol specified assessments 6. History of malignancy of any organ system, treated or untreated, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases 7. Participant has other severe, acute or chronic medical conditions including unstable psychiatric conditions or laboratory abnormalities that in the opinion of the Investigator may increase the risk associated with study participation, or that may interfere with the interpretation of study results 8. Score yes on item 4 or 5 of the C-SSRS, if this ideation occurred in the past 6m from screening or yes on any item of the Suicidal Behavior section, except for the Non-Suicidal Self-Injurious Behavior, if this behavior occurred in the past 2y 9. Pregnant or nursing (lactating) women. WOCB potential should not become pregnant during the study or 7 months after stopping study medication. 10. Sexually active males unwilling to use a condom together with a spermicidal agent during intercourse while taking study drug and for 120d (in total) after the last dose of the study drug. A condom is required to be used also by vasectomized men as well during intercourse with a male partner of the study subject in order to prevent delivery of the genotoxic drug via semen. 11. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using one highly effective methods of contraception during dosing and for 7 months after stopping the study medication. Highly effective methods of birth control are those methods that have a less than 1% chance of an unwanted pregnancy during 1 year (see protocol). In addition to one highly effective method of contraception, a condom is required for all male partners of female participants to prevent fathering a child AND to prevent exposure of study treatment via vaginal fluid to your partner, until at least 7 months following the last dose of study treatment. Total abstinence, Periodic abstinence and withdrawal are NOT acceptable methods of contraception. Oral contraception cannot be considered due to potential decreased efficacy as potential DDI with branaplam. In case local regulations deviate from the contraception methods listed above, local regulations apply and will be described in the ICF. 12. History of: - Gene therapy or cell transplantation or any other experimental brain surgery - Hepatitis B or hepatitis C or serologic evidence for active viral hepatitis - Immunodeficiency diseases, including a positive HIV test - History or current evidence of drug or alcohol abuse in the 12m prior to screening, as defined by the DSM-V criteria for substance abuse. For former abusers, abstinence should be confirmed by laboratory tests 13. Any surgical or medical condition, which might put the participant at risk in case of participation in the study. The Investigator should make this determination in consideration of the participant’s medical history and/or clinical or laboratory evidence (see protocol) at screening 14. Cardiovascular exclusion criteria: - History or current diagnosis of ECG abnormalities indicating significant risk or safety concern for study participants (see protocol) - History or concomitant clinically significant cardiac arrhythmias, complete left bundle branch block, high-grade AV block - History of familial long QT syndrome or known family history of TdP, risks for TdP including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of clinically significant/symptomatic bradycardia and a family history of idiopathic sudden death. - Resting QTcF ≥450msec (male) or ≥460msec (female) at pretreatment or inability to determine the QTcF interval - Use of agents known to prolong the QT interval or with a known risk of TdP unless it can be permanently discontinued for the duration of study - Uncontrolled hypertension at screening >140mmHg or average diastolic blood pressure > 90mmHg 15. Any clinically significant hematological abnormality at screening and/or laboratory evidence (see protocol) |
1. Uso de otros fármacos en investigación durante las 5 vidas medias de la primera dosis del fármaco del estudio, o durante los 30 días anteriores, aquel periodo que sea más largo. 2. Participación previa en un ensayo clínico en el que se investigue una terapia de disminución de la huntingtina (salvo que el participante haya recibido solo placebo). 3. Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o sus excipientes o a fármacos de clases químicas similares. 4. Participantes que estén tomando medicación prohibida por el protocolo. 5. Historia clínica, cirugía lumbar o enfermedad que pudiera interferir en la capacidad de completar las evaluaciones especificadas en el protocolo . 6. Antecedentes de tumor maligno de cualquier sistema orgánico, tratado o no tratado, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis. 7. Participantes con otras enfermedades graves, agudas o crónicas, incluidas enfermedades psiquiátricas inestables, o anomalías en las pruebas analíticas que según el criterio del investigador puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio. 8. Una respuesta «sí» en las preguntas 4 o 5 del apartado de Ideación suicida de la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), si estas ideas se han producido en los últimos 6 meses desde la visita de selección, o con una respuesta «sí» en cualquier pregunta del apartado de comportamiento suicida, excepto «comportamiento autolesivo sin intento de suicidio», si este comportamiento se ha producido en los últimos 2 años. 9. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas no se deben quedar embarazadas durante el estudio ni en los 7 meses después de interrumpir la medicación del estudio. 10. Los varones sexualmente activos que no deseen utilizar un preservativo junto con un agente espermicida durante el coito mientras estén tomando el tratamiento del estudio ni durante 120 días (4 meses) después de la última dosis del tratamiento del estudio. El uso de preservativos también es obligatorio en hombres sometidos a vasectomía, así como durante las relaciones sexuales con una pareja varón del participante del estudio para evitar la transmisión del tratamiento genotóxico a través del semen. 11. Las mujeres en edad fértil se definen como toda mujer heterosexual activa fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, salvo que esté utilizando un método anticonceptivo altamente eficaz durante la administración de la dosis y durante los 7 meses después de dejar la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son aquellos con una probabilidad inferior al 1 % de embarazo no deseado durante 1 año (ver protocolo). Además de un método anticonceptivo altamente eficaz, todas las parejas varones de las participantes deben utilizar un preservativo para impedir que engendren un hijo Y para evitar la exposición al tratamiento del estudio a través del flujo vaginal de la pareja, hasta al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Abstinencia total, abstinencia periódica y el coitus interruptus NO son métodos anticonceptivos aceptables para participantes heterosexuales activos. Los anticonceptivos orales no pueden considerarse dada la posible disminución de la eficacia por la posible interacción fármaco-fármaco (DDI) con branaplam. En caso de desviación en la normativa local respecto a los métodos anticonceptivos indicados más arriba, se aplicará la normativa local y se describirá en el formulario de consentimiento informado (FCI). 12. Antecedentes de: - Terapia génica, trasplante de células o cualquier otra cirugía cerebral experimental. - Hepatitis B, hepatitis C o evidencia serológica de hepatitis vírica activa - Enfermedades de inmunodeficiencia o un resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). - Evidencia actual de abuso de alcohol o drogas en los 12 meses anteriores a la selección, según los criterios de abuso de sustancias de la quinta edición revisada de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V). En el caso de los exconsumidores, deberá confirmarse su abstinencia mediante pruebas analíticas. 13. Cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera suponerle al participante un riesgo por participar en el estudio. El investigador deberá tomar esta decisión teniendo en cuenta la historia clínica o los siguientes signos clínicos o analíticos del participante en la visita de selección 14. Criterios de exclusión cardiovasculares: -Antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el electrocardiograma (ECG) que indiquen un riesgo significativo o un problema de seguridad para los participantes del estudio (ver protocolo) 15. Ver protocolo para otros criterios de exclusión |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Reduction (%) of mutant HTT protein in CSF - Safety and tolerability parameters/assessments including but not limited to adverse events, physical exam findings, clinical laboratory assessments, HTT lowering etc. |
- Disminución (%) de la proteína mHTT en el LCR - Parámetros/evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, incluidos, entre otros, eventos adversos, resultados de exámenes físicos, evaluaciones de laboratorio clínico, reducción del HTT, etc. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- From baseline to week 17 of the Dose Range Finding (DRF) - From baseline to week 17 of the DRF, from week 17 of the DRF to month 12 of the blinded extension (BE), from month 12 of the BE to 1 year of the open label extension (OLE) |
- Desde la basal a la semana 17 de búsquedad de dosis (BD) - Desde la basal a la semana 17 de BD, desde la semana 17 de BD al mes 12 de la extensión ciega (EC), desde el mes 12 de la EC a 1 año de la extensión abierta (EA) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Ventricular, Caudate and Total Brain Volume as measured by structural magnetic resonance imaging (MRI) - Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), Total Functional Capacity (TFC), UHDRS Total Motor Score (TMS), UHDRS Independence Scale (IS) - Concentrations of total HTT and mHTT protein in CSF, PBMCs and plasma - PK parameters (e.g. AUClast, AUCtau, Cmax, Tmax) of branaplam and its metabolite UFB112 in plasma - Ctrough of branaplam and UFB112 in plasma across the study duration - Concentrations of branaplam and its metabolite UFB112 in CSF and concentration ratio CSF/plasma of the analytes |
- Volumen ventricular, caudado y cerebro total medido por resonancia magnética estructural (RMN) - Escala unificada de clasificación de la enfermedad de Huntington (UHDRS), Capacidad funcional total (TFC), Puntuación motora total (TMS), Escala de independencia (IS) - Concentraciones de HTT total y mHTT en LCR, CMSP y plasma - Parámetros PK (e.j. AUCúlt, AUCtau, Cmax, Tmax) de branaplam y su metabolito UFB112 en plasma - Control de Branaplam y UFB112 en plasma durante la duración del estudio - Concentraciones de branaplam y su metabolito UFB112 en LCR y relación de concentración LCR/plasma de los analitos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- From baseline to week 17 of the DRF, from week 17 of the DRF to month 12 of the BE, from month 12 of the BE to 1 year of the OLE - From baseline to week 17 of the DRF, from week 17 of the DRF to month 12 of the BE, from month 12 of the BE to 1 year of the OLE - From baseline to week 17 of the DRF, from week 17 of the DRF to month 12 of the BE, from month 12 of the BE to 1 year of the OLE - From baseline to week 17 of the DRF - From baseline to week 17 of the DRF - From baseline to week 17 of the DRF |
-Desde la basal a la semana 17 de BD, desde la semana 17 de BD al mes 12 de EC, desde el mes 12 de la EC a 1 año de la EA -Desde la basal a la semana 17 de BD, desde la semana 17 de BD al mes 12 de EC, desde el mes 12 de la EC a 1 año de la EA -Desde la basal a la semana 17 de BD, desde la semana 17 de BD al mes 12 de EC, desde el mes 12 de la EC a 1 año de la EA -Desde la basal a la semana 17 de BD -Desde la basal a la semana 17 de BD -Desde la basal a la semana 17 de BD |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Russian Federation |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Lithuania |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |