E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Myelofibrosis, Post-essential thrombocythemia myelofibrosis with Severe Thrombocytopenia (Platelet Counts <50,000/μL), Post polycythaemia vera myelofibrosis |
Súlyos trombocitopéniával járó (vérlemezke szám <50 000/µl) primer mielofibrózisban ill. polycythemia vera vagy esszenciális trombocitémia. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary or Secondary Myelofibrosis (MF) |
Primer vagy másodlagos myelofibrosis. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10077161 |
E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10074691 |
E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10074692 |
E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare the efficacy of pacritinib with that of P/C therapy, as assessed by the proportion of patients achieving a ≥35% SVR between baseline and Week 24 as measured by MRI (preferred) or CT scans. |
Összehasonlítani a pacritinib és az orvos által választott (P/C) terápia hatékonyságát az alapján, hogy a betegek milyen aránya éri el a lép méretének (SVR) ≥35% -os csökkenését a kiindulás és a 24. hét között, mágnesesrezonancia-képalkotással (MRI, ez a kívánatos), vagy komputertomográfiás (CT) felvétellel bizonyíthatóan. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are as follows:
1. To compare the efficacy of pacritinib with P/C therapy, as assessed by the proportion of patients achieving a ≥50% reduction in TSS between baseline and Week 24
2. To compare the percentage of patients who self-assess as “very much improved” or “much improved” as measured by the Patient Global Impression of Change (PGIC) in patients treated with pacritinib versus those treated with P/C
3. To compare the OS of patients treated with pacritinib versus those treated with P/C
4. To compare the safety of pacritinib versus P/C therapy |
1.Összehasonlítani a pacritinib és a P/C terápia hatékonyságát azalapján, hogy a betegek mekkora hányada éri el a tünetek összértékének (Total symptom score, TSS) ≥50%-os csökkenését a kiindulás és a 24. hét között.
2.Összehasonlítani a pacritinibbel, illetve P/C terápiával kezelt csoportban azon betegek százalékos arányát, akik a ‘Beteg globális benyomása a változásról’ (PGIC) skálán értékelve saját állapotukat “nagyon sokat javultként”, vagy “sokat javultként” tekintenek betegségükre.
3.Összehasonlítani a pacritinibbel, illetve a P/C terápiával kezelt betegek teljes túlélését (OS).
4.Összehasonlítani a pacritinib és P/C terápia biztonságosságát.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.PMF, PPV-MF, or PET-MF (as defined by Tefferi and Vardiman 2008)
2.Platelet count of <50,000/μL at Screening (Day -35 to Day -3) (based on two measurements taken on different days; both measurements must be <50,000/μL)
3.DIPSS Intermediate-1, Intermediate-2, or High risk (Passamonti et al 2010)
4.Palpable splenomegaly ≥5 cm below the lower costal margin (LCM) in the midclavicular line asassessed by physical examination
5.TSS of ≥10 on the MPN-SAF TSS 2.0 or a single symptom score of ≥5 or two symptoms of ≥3,including only the symptoms of left upper quadrant pain, bone pain, itching, or night sweats. The TSS criteria need only to be met on a single day.
6.If the patient has received prior JAK2 inhibitor treatment, this treatment must meet at least one ofthe following criteria:
a.Prior treatment with any JAK2 inhibitor, irrespective of dose, with a duration of 90 days orless. The 90-day period starts on the date of first administration of JAK2 inhibitor therapy andcontinues for 90 calendar days, regardless of whether therapy is administered continuously orintermittently during that interval.
b.Prior treatment with ruxolitinib, at no more than 10 mg total daily dose on any day, with aduration of 180 days or less. The 180-day period starts on the date of first ruxolitinibadministration and continues for 180 calendar days, regardless of whether therapy isadministered continuously or intermittently. The patient may not have received >10 mg ofruxolitinib on any day during that interval.
The 90- or 180-day period may overlap with the Screening period but may not extend into the washout period (14 days prior to treatment Day 1).
7.Age ≥18 years
8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2
9.Peripheral blast count of <10% throughout the Screening period and prior to randomization
10.Absolute neutrophil count of ≥500/μL
11.Left ventricular cardiac ejection fraction of ≥50% by echocardiogram or multigated acquisition scan
12.Adequate liver and renal function, defined by liver transaminases (aspartate aminotransferase[AST]/serum glutamic-oxaloacetic transaminase [SGOT] and alanine aminotransferase[ALT]/serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ≤3 × the upper limit of normal (ULN)(AST/ALT ≤5 × ULN if transaminase elevation is related to MF), direct bilirubin ≤4 × ULN, andcreatinine ≤2.5 mg/dL
13.Adequate coagulation defined by prothrombin time (PT)/international normalized ratio (INR) andPTT ≤1.5 × ULN
14.If fertile, willing to use effective birth control methods during the study
15.Willing to undergo and able to tolerate frequent MRI or CT scan assessments during the study
16.Able to understand and willing to complete symptom assessments using a patient-reported outcome instrument
17.Provision of informed consent |
1.Elsődleges MF, policitémia vera utáni MF, vagy esszenciális trombocitopénia utáni MF (meghatározását lásd: Tefferi és Vardiman 2008; 1. Melléklet)
2.Vérlemezke szám <50 000/µl a szűréskor (a -35 és -3 nap között) (két különböző napon vett mérés alapján; mindkét alkalommal <50 000/µl-nek kell lennie az eredménynek
3.A nemzetközi, dinamikus prognosztikai értékelő skálán (Dynamic International Prognostic Scoring System) Közepes-1, Közepes-2, vagy magas kockázat (Passamonti et al 2010; 2. Melléklet)
4.Fizikális vizsgálat során tapintható lép megnagyobbodás ≥5 cm az alsó bordaív alatt a medioklavikuláris vonalban.
5.TSS ≥10 az MPN-SAF TSS 2.0 skálán, vagy egy ≥5-ös tüneti érték, vagy két ≥3-as tüneti érték, kizárólagosan csak a bal felső kvadránsban jelentkező fájdalmat, a csontfájdalmat, a viszketést, vagy az éjszakai verítékezést figyelembe véve (3. Melléklet). A TSS kritériumainak elég egyetlen napon teljesülniük.
6.Ha a beteg kapott előzőleg JAK2 inhibitoros kezelést, akkor a kezelésre legalább az alábbiak egyikének teljesülnie kell:
a. Bármely, legfeljebb 90 napig folytatott JAK2 inhibitoros kezelés annak dózisától függetlenül. A 90 napos időszak kezdete a JAK2 inhibitor terápia kezdete, időtartama pedig 90 naptári nap, függetlenül attól, hogy a terápiát folyamatosan, vagy szakaszosan alkalmazták-e ez idő alatt.
b. Korábbi ruxolitinib kezelés, amelynek dózisa egyetlen napon sem haladta meg a napi 10 mg-ot, és legfeljebb 180 napig tartott. A 180 napos időszak kezdete a ruxolitinib terápia kezdete, időtartama pedig 180 naptári nap, függetlenül attól, hogy a terápiát folyamatosan, vagy szakaszosan alkalmazták-e ez idő alatt. Ezen időszak alatt a beteg egyetlen napon sem kapott >10 mg ruxolitinibet.
A 90, vagy 180 napos időszak és a szűrési időszak között lehet átfedés, de nem nyúlhat bele a kimosási szakaszba (a kezelés 1. napja előtti 14 nap)
7.Kor ≥18 év
8.Az ECOG teljesítmény 0 - 2 (4. Melléklet)
9.A perifériás blaszt szám <10% a randomizálás előtt, a szűrés teljes időszaka alatt
10.Az abszolút neutrofil szám ≥500/µl
11.A bal karma ejekciós frakciója ≥50% echokardiagrammal vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vizsgálattal
12.Megfelelő máj és vesefunkció, amit a a máj transzaminázok (aszpartát aminotranszferáz [AST]/szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz [SGOT] és az alanin aminotranszferáz [ALT]/ szérum glutamát-piruvát- transzamináz [SGPT]) normál értéke felső határának (ULN) ≤3-szorosa jelent (AST/ALT ≤5 × ULN ha a transzamináz emelkedett szintje az MF-fel kapcsolatos), a direkt bilirubin ≤4 × ULN, és a kreatinin ≤2,5 mg/dl
13.Megfelelő koaguláció, amit a protrombin idő/INR és a parciális tromboplasztin idő ≤1,5 × ULN értéke jelez
14.Fogamzóképesség esetén hajlandó hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során
15.Hajlandó alávetni magát és jól tűri a gyakori MRI, vagy CT vizsgálatokat a study során
16.Képes megérteni és hajlandó kitölteni a tünetek önértékelésére szolgáló kérdőíveket
17. Aláírja a beleegyező nyilatkozatot. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Life expectancy <6 months
2. Completed allogeneic SCT, or are eligible for and willing to complete other approved available therapy including allogeneic SCT
3. History of splenectomy or planning to undergo splenectomy
4. Splenic irradiation within the last 6 months
5. Previously treated with pacritinib
6. Treatment with any MF-directed therapy within 14 days prior to treatment Day 1
7. Prior treatment with more than one JAK2 inhibitor
8. Treatment with an experimental therapy within 28 days prior to treatment Day 1
9. Systemic treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or a strong CYP450 inducer within 14 days prior to treatment Day 1. Shorter washout periods may be permitted with approval of the Medical Monitor, provided that the washout period is at least five half-lives of the drug prior to treatment Day 1.
10.Significant recent bleeding history defined as NCI CTCAE grade ≥2 within 3 months prior to treatment Day 1, unless precipitated by an inciting event (e.g., surgery, trauma, or injury)
11.Systemic treatment with medications that increase the risk of bleeding, including anticoagulants, antiplatelet agents (except for aspirin dosages of ≤100 mg per day), anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents, and daily use of COX-1 inhibiting Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within 14 days prior to treatment Day 1
12.Systemic treatment with medications that can prolong the QT interval within 14 days prior to treatment Day 1. Shorter washout periods may be permitted with approval of the Medical Monitor, provided that the washout period is at least five half-lives of the drug prior to treatment Day 1
13.Any history of CTCAE grade ≥2 non-dysrhythmia cardiac conditions within 6 months prior to treatment Day 1. Patients with asymptomatic grade 2 non-dysrhythmia cardiovascular conditions may be considered for inclusion, with the approval of the Medical Monitor, if stable and unlikely to affect patient safety.
14.Any history of CTCAE grade ≥2 cardiac dysrhythmias within 6 months prior to treatment Day 1. Patients with non-QTc CTCAE grade 2 cardiac dysrhythmias may be considered for inclusion, with the approval of the Medical Monitor, if the dysrhythmias are stable, asymptomatic, and unlikely to affect patient safety
15.QT corrected by the Fridericia method (QTcF) prolongation >450 ms or other factors that increase the risk for QT interval prolongation (e.g., heart failure, hypokalemia [defined as serum potassium <3.0 mEq/L that is persistent and refractory to correction], or history of long QT interval syndrome)
16.New York Heart Association Class II, III, or IV congestive heart failure
17.Any active GI or metabolic condition that could interfere with absorption of oral medication
18.Active or uncontrolled inflammatory or chronic functional bowel disorder such as Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, chronic diarrhea, or chronic constipation
19.Other malignancy within 3 years prior to treatment Day 1, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin or corneal cancer; curatively treated carcinoma in situ of the cervix; organ-confined prostate cancer with prostate-specific antigen (PSA) <20 ng/mL and National Comprehensive Cancer Network risk of Very Low, Low, or Favorable Intermediate; curatively treated non-metastatic prostate cancer with negative PSA; or in situ breast carcinoma after complete surgical resection
20.Uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to, ongoing active infection, psychiatric illness, or social situation that, in the judgment of the treating physician, would limit compliance with study requirements
21.Known seropositivity for human immunodeficiency virus
22.Known active hepatitis A, B, or C virus infection
23.Women who are pregnant or lactating
24.Concurrent enrollment in another interventional trial |
1.Várható élettartam <6 hónap
2.Allogén őssejt transzplantációban részesült, vagy alkalmas egyéb engedélyezett terápiákra, és hajlandó is ilyennek alávetni magát. Ilyen lehet többek között az allogén őssejt transzplantáció is.
3.Kórtörténetben lépeltávolítás történt, vagy ilyet terveznek.
4.A lép 6 hónapon belüli sugárkezelése.
5.Korábban kapott pacritinib kezelés
6.Bármely MF-terápia az 1. kezelési napot megelőző 14 napban
7.Korábban már egynél több JAK2 inhibitorral történt kezelés
8.Az 1. kezelési napot megelőző 28 napban vizsgálati szerrel történt kezelés
9.Erős citokróm P450 3A4 inhibitorral, vagy erős citokróm P450 serkentővel történő szisztémás kezelés a vizsgálati kezelés 1. napját megelőző 14 napon belül. Az orvosmonitor rövidebb kimosási időszakokat is jóváhagyhat, feltéve, hogy a vizsgálati kezelés 1. napjáig eltelt a szer felezési idejének legalább ötszöröse. (5., illetve 6. Melléklet)
10.Szignifikáns vérzés a közelmúltban, azaz a a Nemzeti Rákkutttató Intézet nemkívánatos események közös terminológiája (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) szerinti ≥2-es fokú vérzés a kezelés 1. napját megelőző 3 hónapon belül, kivéve, ha azt egy sürgős váratlan esemény okozza ((pl. műtét, trauma, sérülés)
11.Az 1. kezelési napot megelőző14 napban olyan szerekkel történő szisztémás kezelés, amelyek növelik a vérzés kockázatát, mint például az antikoagulánsok, és thrombocitagátló szerek, (kivéve a napi 100 mg, vagy attól kevesebb aszpirint), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor gátlók (VEGF-gátlók) és a ciklooxigenáz-1(COX-1) gátló nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) mindennapos alkalmazása.
12.Az 1. kezelési napot megelőző14 napban olyan szisztémás gyógyszeres kezelés, amely nyújthatja a QT időt. Az orvosmonitor rövidebb kimosási időszakokat is jóváhagyhat, feltéve, hogy a szer felezési idejének legalább ötszöröse eltelt a vizsgálati kezelés 1. napjáig. (8. Melléklet)
13.A kórtörténetben CTCAE ≥2-es fokú, diszritmiával nem járó szívproblémák az 1. kezelési napot megelőző 6 hónapban. A tünetmentes, 2–es fokú, diszritmiával nem járó kardiovaszkuláris problémában szenvedő beteg az orvosmonitor jóváhagyásával beválasztható, ha az állapota stabil és az valószínűleg nem fogja befolyásolni a beteg biztonságát.
14.A kórtörténetben CTCAE ≥2-es fokú, diszritmiával járó szívproblémák az 1. kezelési napot megelőző hónapban. Nem korrigált QT intervallumú CTCAE 2-es fokú diszritmiával járó szívproblémával bevonható a beteg a vizsgálatba az orvosmonitor jóváhagyásával, ha a diszritmia stabil, aszimptomatikus és valószínűleg nem fogja befolyásolni a beteg biztonságát.
15.Ha a Fridericia módszer szerint korrigált QT (QTcF) megnyúlása >450 ms, vagy más faktorok, amelyek tovább nyújtják a QT időt (például a szívelégtelenség, a hypokalemia [ami a szérumban mért kálium <3.0 mEq/l, amely perzisztáló és ellenáll a korrekciónak], vagy a kórtörténetben hosszú QT idő szindróma
16.NYHA II., III., vagy IV. osztályú kongesztív szívelégtelenség (7. Melléklet)
17.Bármely olyan aktív gasztrointesztinális, vagy metabolikus betegség, amely a szájon át szedett szerek felszívódását befolyásolhatná.
18.Aktív, vagy kezeletlen, gyulladásos, vagy krónikus funkcionális bélrendellenesség, mint például a Crohn betegség, a gyulladásos bélbetegség, a krónikus hasmenés, vagy a krónikus székrekedés
19.Más rosszindulatú elváltozás a kezelés 1. napját megelőző 3 éven belül, kivéve a tünetmentes bazálsejtes, vagy laphámsejtes bőr-, vagy szaruhártya rákot, in situ méhnyakrákot; a szervre korlátozódó prosztata rákot, ha a prosztata-specifikus antigén <20 ng/ml és a National Comprehensive Cancer Network besorolása szerint nagyon alacsony, vagy alacsony, illetve jó prognózisú közepes kockázatú; a gyógyult nem metasztatikus típusú prosztatarák, ha a prosztata-specifikus antigén negatív; vagy az in situ emlőrák teljes műtéti reszekció után.
20.Kezeletlen társuló betegség, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban levő aktív fertőzést, pszichiátriai betegséget, vagy olyan szociális helyzetet, amely a kezelőorvos megítélése szerint korlátozná a beteget abban, hogy betartsa a vizsgálat követelményeit.
21.Ismert szeropozitivitás a humán immunhiány vírusra
22.Ismert, aktív hepatitis A, B, vagy C virus fertőzés
23.Terhes, vagy szoptató nők
24.Egyidejű beválasztás egy másik intervenciós vizsgálatba
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the spleen volume reduction response rate defined as the percentage of patients who achieve at least 35% reduction in spleen volume from baseline as measured by MRI (preferred) or CT scan at Week 24. Patients who do not have a Week 24 spleen assessment will be included as non-responders in this analysis. |
Az elsődleges hatékonysági végpont a lép térfogatcsökkentő válaszaránya, amelyet azon betegek százalékos arányában határoznak meg, akik a 24. héten MRI (előnyben részesített) vagy CT-vizsgálat alapján legalább 35% -kal csökkennek a lép térfogatához viszonyítva a kiindulási értékhez. Azokat a betegeket akiknek nincs 24 hetes lép értékelése, nem-válaszadóknak tekintik az értékelésben. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis of spleen volume reduction will occur using data from the first 168 patients after they have been followed for 24 weeks. |
A lép térfogatának csökkentésének elsődleges elemzése az első 168 beteg adatainak felhasználásával történik, miután 24 hetes követést végeztek. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoint of Total Symptom Score (TSS) response rate is defined as the percentage of patients with at least 50% reduction in TSS from baseline at Week 24. The TSS endpoint score will be calculated as the sum of scores for six items from the MPN SAF TSS 2.0 instrument: satiety, abdominal discomfort, night sweats, itching, bone pain, and pain under ribs on the left side.
The secondary endpoint of Patient Global Impression of Change response rate is defined as the percentage of patients who self-assess as “very much improved” or “much improved” at Week 24.
The secondary endpoint of Overall Survival is defined as the time between randomization and death.
|
A Total symptom score (TSS) válaszarányának másodlagos hatékonysági végpontját azon betegek százalékos arányában kell meghatározni, akiknél a TSS legalább 50% -kal csökkent a kiindulási értékhez képest a 24. héten. A TSS végpont pontszámát az MPN SAF TSS 2.0 eszköz hat elemének pontszámainak összege alapján számítják ki: telítettség, hasi kellemetlenség, éjszakai izzadás, viszketés, csontritkulás és a bal oldali bordák alatt fellépő fájdalom.
A Patient Global Impression of Change másodlagos végpontjának a válaszarányát az önértékelő betegek százalékos arányában kell meghatározni úgy mint "nagyon javult" vagy "sokat javult" Az általános túlélés másodlagos végpontját a randomizáció és a halál között eltelt időként határozzuk meg. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belarus |
Canada |
Czech Republic |
France |
Georgia |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Az utolsó beteg utolsó vizitje. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |