| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Myelofibrosis, Post-essential thrombocythemia myelofibrosis with Severe Thrombocytopenia (Platelet Counts <50,000/µL), Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| Mielofibrosi primaria, mielofibrosi post trombocitemia essenziale con trombocitopenia grave (conta piastrinica <50.000/µL), mielofibrosi post policitemia vera |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary or Secondary Myelofibrosis (MF) |
| Mielofibrosi (MF) primaria o secondaria |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy of pacritinib with that of P/C therapy, as assessed by the proportion of patients achieving a >=35% SVR between baseline and Week 24 as measured by MRI (preferred) or CT scans. |
| L'obiettivo principale dello studio è mettere a confronto l’efficacia di pacritinib con quella della scelta terapeutica del medico (Physician’s Choice, P/C), determinata in base alla proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione del volume splenico (Spleen Volume Reduction, SVR) >=35% dal basale alla Settimana 24, secondo le misurazioni ottenute mediante risonanza magnetica (RM; tecnica da preferirsi) o tomografia computerizzata (TC) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are as follows:
1. To compare the efficacy of pacritinib with P/C therapy, as assessed by the proportion of patients achieving a >=50% reduction in TSS between baseline and Week 24
2. To compare the percentage of patients who self-assess as "very much improved" or "much improved" as measured by the Patient Global Impression of Change (PGIC) in patients treated with pacritinib versus those treated with P/C
3. To compare the OS of patients treated with pacritinib versus those treated with P/C
4. To compare the safety of pacritinib versus P/C therapy |
Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti:
1. Mettere a confronto l’efficacia di pacritinib con quella della terapia P/C, determinata in base alla proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione del punteggio totale dei sintomi (Total Symptom Score (, TSS) >=50% dal basale alla Settimana 24
2. Mettere a confronto la percentuale di pazienti che si autovalutano come “migliorati moltissimo” o “molto migliorati”, secondo le misurazioni della scala PGIC (Patient Global Impression of Change), in pazienti trattati con pacritinib rispetto a quelli trattati con P/C
3. Mettere a confronto la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) dei pazienti trattati con pacritinib rispetto a quella dei pazienti trattati con P/C
4. Mettere a confronto la sicurezza di pacritinib con quella della terapia P/C |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.PMF, PPV-MF, or PET-MF (as defined by Tefferi and Vardiman 2008)
2.Platelet count of <50,000/µL at Screening (Day -35 to Day -3) (based on two measurements taken on different days; both measurements must be <50,000/µL)
3.DIPSS Intermediate-1, Intermediate-2, or High risk (Passamonti et al 2010)
4.Palpable splenomegaly >=5 cm below the lower costal margin (LCM) in the midclavicular line as assessed by physical examination
5.TSS of >=10 on the MPN-SAF TSS 2.0 or a single symptom score of >=5 or two symptoms of >=3,including only the symptoms of left upper quadrant pain, bone pain, itching, or night sweats. The TSS criteria need only to be met on a single day.
6.If the patient has received prior JAK2 inhibitor treatment, this treatment must meet at least one of the following criteria:
a. Prior treatment with any JAK2 inhibitor, irrespective of dose, with a duration of 90 days or less. The 90-day period starts on the date of first administration of JAK2 inhibitor therapy and continues for 90 calendar days, regardless of whether therapy is administered continuously or intermittently during that interval.
b. Prior treatment with ruxolitinib, at no more than 10 mg total daily dose on any day, with a duration of 180 days or less. The 180-day period starts on the date of first ruxolitinib administration and continues for 180 calendar days, regardless of whether therapy is administered continuously or intermittently. The patient may not have received >10 mg of ruxolitinib on any day during that interval. The 90- or 180-day period may overlap with the Screening period but may not extend into the washout period (14 days prior to treatment Day 1).
7.Age >=18 years
8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2
9.Peripheral blast count of <10% throughout the Screening period and prior to randomization
10.Absolute neutrophil count of >=500/µL
11.Left ventricular cardiac ejection fraction of >=50% by echocardiogram or multigated acquisition scan
12.Adequate liver and renal function, defined by liver transaminases (aspartate aminotransferase[AST]/serum glutamic-oxaloacetic
transaminase [SGOT] and alanine aminotransferase[ALT]/serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) <=3 × the upper limit of normal (ULN)(AST/ALT <=5 × ULN if transaminase elevation is related to MF), direct bilirubin <=4 × ULN, and creatinine <=2.5 mg/dL
13.Adequate coagulation defined by prothrombin time (PT)/international normalized ratio (INR) and PTT <=1.5 × ULN
14.If fertile, willing to use effective birth control methods during the study
15.Willing to undergo and able to tolerate frequent MRI or CT scan assessments during the study
16.Able to understand and willing to complete symptom assessments using a patient-reported outcome instrument
17.Provision of informed consent |
1. MF primaria, MF post policitemia vera o MF post trombocitopenia essenziale (secondo la definizione di Tefferi e Vardiman 2008; Appendice 1)
2. Conta piastrinica <50.000/µL allo Screening (dal Giorno -35 al Giorno -3) (in base a due misurazioni effettuate in giorni diversi; entrambe le misurazioni devono essere <50.000/µL)
3. Punteggio di rischio secondo il sistema DIPSS Intermedio-1, Intermedio 2 o Alto (Passamonti et al 2010; Appendice 2)
4. Splenomegalia con milza palpabile >=5 cm sotto il margine costale inferiore lungo la linea emiclaveare, valutata mediante esame obiettivo
5. Punteggio TSS >=10 all’MPN-SAF TSS 2.0 oppure punteggio di un solo sintomo >=5 oppure punteggi di due sintomi >=3, limitatamente ai seguenti sintomi: dolore al quadrante superiore sinistro, dolore osseo, prurito o sudorazione notturna (Appendice 3). È sufficiente che i criteri TSS siano soddisfatti in occasione di un solo giorno.
6. Se il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore di JAK2, il trattamento deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
a. Precedente trattamento con un qualsiasi inibitore di JAK2 di durata minore o uguale a 90 giorni, indipendentemente dalla dose. Il periodo di 90 giorni ha inizio dalla data della prima somministrazione della terapia a base di inibitore di JAK2 e prosegue per 90 giorni di calendario, indipendentemente dal fatto che la terapia venga somministrata in modo continuativo o intermittente durante questo periodo di tempo.
b. Precedente trattamento con ruxolitinib, con una dose giornaliera totale non superiore a 10 mg in ciascun giorno di un periodo di somministrazione minore o uguale a 180 giorni. Il periodo di 180 giorni ha inizio dalla data della prima somministrazione di ruxolitinib e prosegue per 180 giorni di calendario, indipendentemente dal fatto che la terapia venga somministrata continuativamente o a intermittenza durante questo periodo di tempo. In nessun giorno di questo intervallo temporale il paziente potrà aver ricevuto una dose di ruxolitinib >10 mg.
Il periodo di 90 o 180 giorni potrà sovrapporsi con il periodo di Screening ma non potrà protrarsi nel periodo di washout (14 giorni prima del Giorno 1 di trattamento).
7. Età >=18 anni
8. Stato funzionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2 (Appendice 4)
9. Conta dei blasti periferici <10% per tutta la durata del periodo di Screening che precede la randomizzazione
10. Conta assoluta dei neutrofili >=500/µL
11. Frazione di eiezione cardiaca del ventricolo sinistro >=50% in base alle immagini acquisite mediante ecocardiogramma o MUGA
12. Funzionalità epatica e renale adeguate, definite come la presenza di valori di transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi [AST]/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [SGOT] e alanina aminotransferasi [ALT]/transaminasi sierica glutammico piruvica [SGPT]) <=3 × il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) (AST/ALT <=5 × l’ULN se l’innalzamento delle transaminasi è correlato alla MF), di bilirubina diretta <=4 × l’ULN e di creatinina <=2,5 mg/dL
13. Coagulazione adeguata, definita come un tempo di protrombina/INR e un tempo di tromboplastina parziale <=1,5 × l’ULN
14. Pazienti fertili disposti a impiegare un metodo di controllo delle nascite efficace durante lo studio
15. Pazienti disposti a sottoporsi durante lo studio a frequenti valutazioni mediante RM o TC, e in grado di tollerarle
16. Pazienti con un grado di comprensione sufficiente per effettuare valutazioni complete dei sintomi usando uno strumento di misurazione degli esiti riferiti dal paziente e disposti a completarle
17. Pazienti per i quali sia disponibile un consenso informato firmato |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Life expectancy <6 months
2. Completed allogeneic SCT, or are eligible for and willing to complete other approved available therapy including allogeneic SCT
3. History of splenectomy or planning to undergo splenectomy
4. Splenic irradiation within the last 6 months
5. Previously treated with pacritinib
6. Treatment with any MF-directed therapy within 14 days prior to treatment Day 1
7. Prior treatment with more than one JAK2 inhibitor
8. Treatment with an experimental therapy within 28 days prior to treatment Day 1
9. Systemic treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or a strong CYP450 inducer within 14 days prior to treatment Day 1. Shorter washout periods may be permitted with approval of the Medical Monitor, provided that the washout period is at least five half-lives of the drug prior to treatment Day 1.
10.Significant recent bleeding history defined as NCI CTCAE grade >=2 within 3 months prior to treatment Day 1, unless precipitated by an inciting event (e.g., surgery, trauma, or injury)
11.Systemic treatment with medications that increase the risk of bleeding, including anticoagulants, antiplatelet agents (except for aspirin dosages of <=100 mg per day), anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents, and daily use of COX-1 inhibiting Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within 14 days prior to treatment Day 1
12.Systemic treatment with medications that can prolong the QT interval within 14 days prior to treatment Day 1. Shorter washout periods may be permitted with approval of the Medical Monitor, provided that the washout period is at least five half-lives of the drug prior to treatment Day 1
13.Any history of CTCAE grade >=2 non-dysrhythmia cardiac conditions within 6 months prior to treatment Day 1. Patients with asymptomatic grade 2 non-dysrhythmia cardiovascular conditions may be considered for inclusion, with the approval of the Medical Monitor, if stable and unlikely to affect patient safety.
14.Any history of CTCAE grade >=2 cardiac dysrhythmias within 6 months prior to treatment Day 1. Patients with non-QTc CTCAE grade 2 cardiac dysrhythmias may be considered for inclusion, with the approval of the Medical Monitor, if the dysrhythmias are stable, asymptomatic, and unlikely to affect patient safety
15.QT corrected by the Fridericia method (QTcF) prolongation >450 ms or other factors that increase the risk for QT interval prolongation (e.g., heart failure, hypokalemia [defined as serum potassium <3.0 mEq/L that is persistent and refractory to correction], or history of long QT interval syndrome)
16.New York Heart Association Class II, III, or IV congestive heart failure
17.Any active GI or metabolic condition that could interfere with absorption of oral medication
18.Active or uncontrolled inflammatory or chronic functional bowel disorder such as Crohn's disease, inflammatory bowel disease, chronic diarrhea, or chronic constipation
19.Other malignancy within 3 years prior to treatment Day 1, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin or corneal cancer; curatively treated carcinoma in situ of the cervix; organ-confined prostate cancer with prostate-specific antigen (PSA) <20 ng/mL and National Comprehensive Cancer Network risk of Very Low, Low, or Favorable Intermediate; curatively treated non-metastatic prostate cancer with negative PSA; or in situ breast carcinoma after complete surgical resection
20.Uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to, ongoing active infection, psychiatric illness, or social situation that, in the judgment of the treating physician, would limit compliance with study requirements
21.Known seropositivity for human immunodeficiency virus
22.Known active hepatitis A, B, or C virus infection
23.Women who are pregnant or lactating
24.Concurrent enrollment in another interventional trial |
1. Aspettativa di vita <6 mesi
2. Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali o idonei e disposti a sottoporsi ad altra terapia approvata disponibile, incluso trapianto allogenico di cellule staminali
3. Splenectomia all’anamnesi o programmata
4. Radioterapia splenica nei 6 mesi precedenti
5. Precedente trattamento con pacritinib
6. Trattamento con una qualsiasi terapia per la MF nei 14 giorni che precedono il Giorno 1 di trattamento
7. Precedente trattamento con più di un inibitore di JAK2
8. Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni che precedono il Giorno 1 di trattamento
9. Trattamento sistemico con un potente inibitore del citocromo P450 3A4 o un potente induttore del citocromo P450 nei 14 giorni che precedono il Giorno 1 di trattamento. Sono consentiti periodi di washout più brevi previa autorizzazione da parte del Medical Monitor, a condizione che il periodo di washout che precede il Giorno 1 di trattamento sia pari ad almeno cinque emivite del farmaco (rispettivamente Appendice 5 e Appendice 6)
10. Episodi recenti e significativi di sanguinamento all’anamnesi, definiti come eventi avversi di grado >=2 secondo i CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, nei 3 mesi che precedono il Giorno 1 di trattamento, salvo nei casi in cui siano stati innescati da un evento scatenante (ad esempio intervento chirurgico, trauma o lesione)
11. Trattamento sistemico con medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento, compresi anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici (a eccezione di dosi di aspirina <=100 mg al giorno), inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), uso giornaliero di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) con azione inibitoria sulla ciclossigenasi 1 (COX 1), nei 14 giorni che precedono il Giorno 1 di trattamento
12. Trattamento sistemico con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, nei 14 giorni che precedono il Giorno 1 di trattamento. Sono consentiti periodi di washout più brevi, previa autorizzazione da parte del Medical Monitor e a condizione che il periodo di washout che precede il Giorno 1 di trattamento sia pari ad almeno cinque emivite del farmaco (Appendice 8)
13. Qualunque patologia cardiaca diversa da disritmia di grado >=2 secondo i CTCAE all’anamnesi, nei 6 mesi che precedono il Giorno 1 di trattamento. Può essere presa in considerazione l’inclusione di pazienti con patologie cardiovascolari diverse da disritmia, asintomatiche, di grado 2, previa approvazione da parte del Medical Monitor, se tali patologie sono stabili ed è improbabile che abbiano effetti sulla sicurezza dei pazienti
14. Qualunque disritmia cardiaca di grado >=2 secondo i CTCAE all’anamnesi, nei 6 mesi che precedono il Giorno 1 di trattamento. Può essere presa in considerazione l’inclusione di pazienti con disritmie cardiache di grado 2 secondo i CTCAE non da QTc, previa approvazione da parte del Medical Monitor, se tali disritmie sono stabili e asintomatiche, ed è improbabile che abbiano effetti sulla sicurezza dei pazienti
15. Prolungamento dell’intervallo QT corretto mediante la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms o altri fattori che aumentino il rischio di prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio scompenso cardiaco, ipocaliemia [definita come livelli di potassio sierico <3,0 mEq/L persistenti e refrattari alla correzione], oppure sindrome dell’intervallo QT lungo all’anamnesi)
16. Scompenso cardiaco congestizio di classe II, III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (Appendice 7)
17. Qualunque malattia gastrointestinale o metabolica attiva che potrebbe interferire con l’assorbimento del medicinale orale
18. Disturbi intestinali funzionali infiammatori o cronici, attivi o non controllati, quali morbo di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o stipsi cronica |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the spleen volume reduction response rate defined as the percentage of patients who achieve at least 35% reduction in spleen volume from baseline as measured by MRI (preferred) or CT scan at Week 24. Patients who do not have a Week 24 spleen assessment will be included as non-responders in this analysis. |
| L’endpoint primario di efficacia è il tasso di risposta SVR, definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una riduzione del volume splenico almeno del 35% rispetto al basale, secondo le misurazioni ottenute mediante RM (metodo preferito) o TC alla Settimana 24. I pazienti per i quali non è disponibile una valutazione della milza alla Settimana 24 saranno inclusi in questa analisi come pazienti “non responder”. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of spleen volume reduction will occur using data from the first 168 patients after they have been followed for 24 weeks. |
| L’analisi primaria di SVR sarà effettuata usando i dati dei primi 168 pazienti dopo che saranno stati seguiti per 24 settimane. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoint of Total Symptom Score (TSS) response rate is defined as the percentage of patients with at least 50% reduction in TSS from baseline at Week 24. The TSS endpoint score will be calculated as the sum of scores for six items from the MPN SAF TSS 2.0 instrument: satiety, abdominal discomfort, night sweats, itching, bone pain, and pain under ribs on the left side.
The secondary endpoint of Patient Global Impression of Change response rate is defined as the percentage of patients who self-assess as "very much improved" or "much improved" at Week 24.
The secondary endpoint of Overall Survival is defined as the time between randomization and death. |
L’endpoint secondario di efficacia “tasso di risposta TSS” è definito come la percentuale di pazienti con una riduzione del TSS almeno del 50% dal basale alla Settimana 24. Il punteggio dell'endpoint TSS verrà calcolato come somma dei punteggi dei sei item dello strumento MPN SAF TSS 2.0: sazietà, dolore addominale, sudorazione notturna, prurito, dolore osseo, dolore al quadrante superiore sinistro.
L’endpoint secondario “tasso di risposta PGIC” è definito come la percentuale di pazienti che si autovalutano come “migliorati moltissimo” o “molto migliorati” alla Settimana 24.
L’endpoint secondario “OS” è definito come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso del paziente. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Canada |
| Georgia |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
Print
