E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory pediatric acute myeloid leukemia |
Leucemia mieloide aguda en recaída/refractaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Returning or treatment-resistant acute cancer of the myeloid line of blood cells in children |
Cáncer agudo de la línea mieloide de células sanguíneas en niños que ha regresado o es resistente al tratamiento |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060558 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10081514 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To establish the recommended phase 2 dose of Vyxeos®/CPX-351 in combination with clofarabine in children with relapsed/refractory AML |
Establecer la dosis recomendada para la fase 2 de Vyxeos®/CPX-351 en combinación con clofarabina en niños con LMA en recaída/refractaria |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the safety and tolerability of this combination. • To determine the (preliminary) efficacy in terms of the hematological remission rate in these patients as determined by morphology with flow cytometric confirmation. • To describe the durability of response, including the number of patients that undergo stem- cell transplant after re-induction with this regimen |
• Determinar la seguridad y la tolerabilidad de esta combinación. • Determinar la eficacia (preliminar) en términos de tasa de remisión hematológica en estos pacientes según la morfología y con confirmación por citometría de flujo. • Describir la duración de respuesta, incluido el número de pacientes que se someten a un trasplante de células madre después de la reinducción con esta pauta. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age ≥1 year and ≤21 years • Any ≥ 2nd relapse of AML • Refractory AML (defined as ≥ 20% blasts in the bone marrow after standard (re-)induction therapy) • Early 1st relapse (defined as relapse within one year from initial diagnosis) of AML • Any relapse of AML after prior allogenic HSCT • Any relapse of AML with high risk cytogenetic characteristics (as defined in Appendix V) • Complete initial work-up within 7 days prior to study entry, including bone-marrow aspiration, lumbar puncture (without intrathecal therapy) • Lansky play score ≥ 60 for patients <16 years of age; or Karnofsky performance status ≥ 60 for patients ≥ 16 years of age (see Appendix I for Performance scales). • Life expectancy > 6 weeks • The patient must have a calculated GFR ≥ 70mL/min/1.73 m2. • Liver function: total serum bilirubin ≤ 3 mg/dl or 50 µmol/L and aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤200 U/L • Adequate cardiac function (defined as shortening fraction ≥28% or ejection fraction ≥50%) • For female patients with childbearing potential, a negative test for pregnancy is to be performed before entry on study. • Male and female patients must use a highly effective contraceptive method during the study and for a minimum of 6 months after study treatment. • Female patients may not breastfeed during the study and for a minimum of 3 months after study treatment. • Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule is required; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. • Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
Concomitant treatments: • Concomitant administration of any other experimental drug under investigation, or concurrent treatment with any other anti-cancer therapy other than specified in the protocol is not allowed. • GCSF will not be used for priming and no routine GCSF support is allowed during the 1st course, except for life-threatening infections.
Additional criteria: • At least 6 patients must be enrolled with an M3 or a WBC count >10x109/L with blasts |
• Edad ≥1 año y ≤21 años. • ≥ 2 recaídas de LMA. • LMA refractaria (definida como ≥20 % de blastos en la médula ósea después de la terapia de [re]inducción estándar). • 1.ª recaída temprana (definida como recaída en el plazo de un año desde el diagnóstico inicial) de la LMA. • Cualquier recaída de la LMA después de un TCMH alogénico previo. • Cualquier recaída de la LMA con características citogenéticas de riesgo elevado (se definen en el Anexo V). • Estudio inicial completo durante los 7 días anteriores a la entrada en el estudio, incluyendo aspirado de médula ósea y punción lumbar (sin terapia intratecal). • Puntuación de Lansky relacionada con el juego ≥60 en pacientes <16 años de edad; o estado funcional de Karnofsky ≥60 en pacientes ≥16 años de edad (véase el Anexo I sobre escalas de estado funcional). • Esperanza de vida >6 semanas. • El paciente debe tener una TFG calculada ≥70 ml/min/1,73 m2. • Función hepática: bilirrubina sérica total ≤3 mg/dl o 50 μmol/l y aspartato transaminasa (AST) y alanino transaminasa (ALT) ≤200 U/l. • Función cardíaca adecuada (definida como una fracción de acortamiento ≥28 % o una fracción de eyección ≥50 %). • Las pacientes con posibilidad de quedarse embarazadas deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo antes de entrar en el estudio. • Los pacientes de ambos sexos deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio. • Las pacientes no podrán amamantar durante el estudio ni durante un mínimo de 3 meses después del tratamiento del estudio. • No debe existir ningún problema psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento; dichos problemas deberán comentarse con el paciente antes de entrar en el ensayo. • Antes de que el paciente entre en el estudio, deberá otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con la BPC de la ICH y la normativa nacional/local.
Tratamientos concomitantes: • No se permite la administración concomitante de ningún otro fármaco experimental en investigación ni el tratamiento concurrente con ningún otro tratamiento contra el cáncer, salvo los especificados en el protocolo. • No se utilizará FEC-G para la dosis de carga y no está permitido el uso rutinario de FEC-G como apoyo durante el primer ciclo, excepto en el caso de que se trate de infecciones potencialmente mortales.
Criterios adicionales: • Se deberán reclutar al menos 6 pacientes con un subtipo M3 de LMA o con un recuento de leucocitos >10 × 109/l con blastos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Evidence of a currently uncontrolled bacterial, viral or parasitic infection • Evidence of a fungal infection, defined as either: - Pulmonary infiltrates suggestive of a fungal infection at HR-CT (within 3 weeks prior to enrollment) - Positive Aspergillus serum test (galactomannan), according to local laboratory practice (within 3 weeks prior to enrollment) • Evidence of isolated extramedullary relapse, including isolated CNS-relapse • Evidence of CNS3 or symptomatic CNS leukemia • Down Syndrome • Evidence of relapsed/refractory acute promyelocytic leukemia (APL) • Use of any anticancer therapy within 2 weeks before study entry. The patient must have recovered from all acute toxicities from any previous therapy (note: hematological toxicities do not need to be considered since the patient has overt leukemia) • History of prior veno-occlusive disease (VOD) • Known hypersensitivity to cytarabine, clofarabine or liposomal daunorubicin • Known copper metabolism deficiency, such as Wilson's disease |
• Indicios de una infección bacteriana, vírica o parasitaria actualmente no controlada • Indicios de una infección por hongos, definida como: - Infiltrados pulmonares que parezcan indicar una infección por hongos en una TCAR (durante las 3 semanas anteriores al reclutamiento). - Prueba de Aspergillus (galactomanano) en suero positiva, según la práctica del laboratorio local (durante las 3 semanas anteriores al reclutamiento). • Indicios de recaída extramedular aislada, incluida la recaída aislada que afecte al SNC. • Indicios de SNC3 o leucemia sintomática en el SNC. • Síndrome de Down. • Indicios de leucemia promielocítica aguda (LPA) en recaída/refractaria. • Uso de cualquier terapia contra el cáncer durante las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio. El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades agudas debidas a cualquier tratamiento anterior (nota: no se tendrán en cuenta las toxicidades hematológicas, ya que el paciente padece leucemia manifiesta). • Antecedentes de enfermedad venooclusiva previa (EVO). • Hipersensibilidad conocida a citarabina, clofarabina o daunorubicina liposomal. • Deficiencia conocida del metabolismo del cobre, como enfermedad de Wilson. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose-limiting toxicities (DLTs) during the first course of therapy. |
Frecuencia de toxicidades limitantes de dosis (TLD) durante el primer ciclo de tratamiento. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DLT evaluation after course 1 |
Evaluación TLD después del primer ciclo de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability: frequency of AEs, frequency of clinically significant laboratory abnormalities and number of toxic deaths 2. Measures of anti-leukemic activity: ORR after 1 course and as best response and ORR after 2 courses, which includes CR, CRi, and PR, determined by morphology with flow cytometric confirmation 3. Overall patient survival (OS) and relapse-free survival 4. Number of patients undergoing HSCT after treatment |
1. Seguridad y tolerabilidad: frecuencia de AA, frecuencia de anomalías de interés clínico en las pruebas analíticas y número de muertes por toxicidad. 2. Mediciones de la actividad antileucémica: TGR después de un ciclo y como mejor respuesta y TGR después de 2 ciclos, que incluye RC, RCi y RP, determinada por la morfología y con confirmación por citometría de flujo. 3. Supervivencia global (SG) del paciente y supervivencia sin recaída. 4. Número de pacientes que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) después del tratamiento. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• After course 1, after each subsequent course of therapy, and at 4wks, 10wks, 3months, 6 months and 9 months, 12 months, 18 months and 24 months of FUP • end of study (EOS) |
• Después del primer ciclo de tratamiento, después de cada ciclo posterior de tratamiento, y a las 4 semanas, 10 semanas, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses y seguimiento. • Fin del estudio (EoS) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
First administration of combination clofarabine with Vyxeos/CPX-351 in pediatric population |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |