| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory metastatic colorectal cancer |
| Tumore metastatico refrattario del colon-retto |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Tumore del colon-retto |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the overall survival of fruquintinib plus BSC compared to placebo plus BSC in subjects with refractory mCRC. |
| Valutare la sopravvivenza complessiva di fruquintinib più BSC rispetto a placebo più BSC in soggetti con mCRC refrattario. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate progression-free survival (PFS) of fruquintinib plus BSC compared to placebo plus BSC
• To evaluate the objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), and duration of response (DoR)
• To assess the safety and tolerability of fruquintinib plus BSC compared to placebo plus BSC
• To characterize the PK exposure of fruquintinib and metabolite M11 in subjects with refractory mCRC
• To evaluate the effect of fruquintinib on cardiac repolarization, as detected by changes in electrocardiogram (ECG) QTc intervals, and the potential relationship with fruquintinib and M11 plasma concentrations
• To evaluate the relationship between fruquintinib exposure and endpoints for efficacy and safety
• To evaluate quality of life (QoL) as assessed by using QLQ-C30: cancer-specific; and EQ-5D-5L questionnaires
• To assess resource utilization
|
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di fruquintinib più BSC rispetto a placebo più BSC
• Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la durata della risposta (DoR)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di fruquintinib più BSC rispetto a placebo più BSC
• Caratterizzare l’esposizione PK di fruquintinib e del metabolita M11 in soggetti con mCRC refrattario
• Valutare l’effetto di fruquintinib sulla ripolarizzazione cardiaca, come rilevato in base alle variazioni negli intervalli QTc all’elettrocardiogramma (ECG), nonché la potenziale relazione con le concentrazioni plasmatiche di fruquintinib e M11
• Valutare la relazione tra l’esposizione a fruquintinib e gli endpoint di efficacia e sicurezza
• Analizzare la qualità della vita (QoL) valutata utilizzando il Questionario per misurare la qualità della vita QLQ-C30 specifico per il tumore e il questionario EQ-5D-5L
• Valutare il consumo di risorse |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent;
2. Age =18 years;
3. Histologically and/or cytologically documented metastatic colorectal adenocarcinoma. RAS, BRAF, and microsatellite instability microsatellite instability (MSI)/mismatch repair (MMR) status for each patient must be documented;
4. Subjects must have progressed on or been intolerant to treatment with either
trifluridine/tipiracil (TAS-102) or regorafenib. Subjects are considered intolerant to TAS-102 or regorafenib if they have received at least 1 dose of either agents and were discontinued from therapy for reasons other than disease progression. Subjects who have been treated with both TAS-102 and regorafenib are permitted. Subjects must also have been previously treated with standard approved therapies: fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF biological therapy, and, if RAS wildtype,
an anti-EGFR therapy.
5. Subjects with microsatellite-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) tumors must have been treated with immune checkpoint inhibitors if approved and available in the subject’s country unless the patient is ineligible for treatment with a checkpoint inhibitor;
6. Subjects who received oxaliplatin in the adjuvant setting must have progressed within 6 months of completion of adjuvant therapy;
7. Body weight =40kg;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1;
9. Have measurable disease according to RECIST Version1.1 (RECIST v1.1), assessed locally. Tumors that were treated with radiotherapy are not measurable per RECIST v1.1, unless there has been documented progression of those lesions.
10. Expected survival >12 weeks;
11. For female subjects of childbearing potential and male subjects with partners of childbearing potential, agreement to use a highly effective form(s) of contraception, that results in a low failure rate (<1% per year) when used consistently and correctly, starting during the screening period, continuing throughout the entire study period, and for 90 days after taking the last dose of study drug. Such methods include: oral hormonal contraception (combined estrogen/ progestogen, or progestogen-only) associated with inhibition of ovulation together with a barrier method (eg, diaphragm, always containing
a spermicide), intrauterine device (IUD), intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal ligation, vasectomized partner, or sexual abstinence. Oral contraception should always be combined with an additional contraceptive method (ie, barrier method) because of a potential interaction with the study drug. The same criteria are applicable to male subjects involved in this clinical trial if they have a partner of childbirth potential, and male subjects must always use a condom.
12. Subjects must also have been previously treated with standard approved therapies: fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF biological therapy, and, if RAS wild type, an anti-EGFR therapy. Subjects with a documented BRAFV600E mutation must have been treated with a BRAF inhibitor if approved and available in the subject’s country, unless the subject is ineligible for treatment with a BRAF inhibitor. Subjects must be ECOG performance status 0 or 1, and have measurable disease per RECIST v1.1 |
1.Consenso informato scritto.
2.Età =18 anni.
3.Documentazione istologica e/o citologica di adenocarcinoma metastatico del colon-retto. Lo stato di RAS, BRAF e dell’instabilità dei microsatelliti (MSI-H)/riparazione dei mismatch (dMMR) deve essere documentato.
4.Progressione o intolleranza al trattamento con trifluridina/tipiracil (TAS-102) o regorafenib. I soggetti sono considerati intolleranti a TAS-102 o regorafenib qualora abbiano ricevuto almeno una dose di uno dei due agenti e abbiano interrotto la terapia per motivi diversi dalla progressione della malattia. Sono ammessi i soggetti che sono stati trattati sia con TAS-102 sia con regorafenib. Inoltre, i soggetti devono essere stati precedentemente trattati con terapie standard approvate: chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, una terapia biologica anti-VEGF e, se wild-type per RAS, una terapia anti-EGFR.
5.I soggetti con tumori che presentano elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del sistema di riparazione dei mismatch (dMMR) devono essere stati trattati con inibitori del checkpoint immunitario, se approvati e disponibili nel Paese del soggetto, tranne se il paziente non è idoneo al trattamento con un inibitore del checkpoint.
6.I soggetti che hanno ricevuto oxaliplatino nell’ambito del trattamento adiuvante devono aver manifestato progressione entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
7.Peso corporeo =40 kg.
8.Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) di 0-1.
9.Malattia misurabile secondo i criteri RECIST Versione 1.1 (RECIST v1.1), valutata localmente. I tumori trattati con radioterapia non sono misurabili secondo i criteri RECIST v.1.1, salvo in caso di progressione documentata delle lesioni irradiate.
10.Sopravvivenza attesa >12 settimane.
11.Per i soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner in età fertile, consenso a utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci, che comportino un basso tasso di insuccesso (<1% all’anno) se utilizzati regolarmente e correttamente, a partire dal periodo di screening, per tutta la durata del periodo dello studio e per 90 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di farmaco sperimentale. Tali metodi includono: contraccezione ormonale orale (combinazione di estrogeno e progesterone o solo progesterone) associata a inibizione dell’ovulazione insieme a un metodo barriera (per es., diaframma, sempre contenente uno spermicida), dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS), legatura bilaterale delle tube, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo (ovvero, metodo barriera) alla luce di una possibile interazione con il farmaco sperimentale. Gli stessi criteri si applicano ai soggetti di sesso maschile coinvolti in questa sperimentazione clinica la cui partner sia in età fertile; tali soggetti dovranno sempre utilizzare un preservativo.
12. I soggetti devono anche essere stati precedentemente trattati con terapie standard approvate: chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, una terapia biologica anti-VEGF e, se wild type per mutazioni in RAS, una terapia anti-EGFR. I soggetti con una mutazione BRAFV600E documentata devono essere stati trattati con un inibitore BRAF se approvato e disponibile nel paese del soggetto, a meno che il soggetto non sia idoneo per il trattamento con un inibitore BRAF. I soggetti devono avere lo stato di performance ECOG 0 o 1 e presentare una malattia definibile secondo RECIST v1.1 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Absolute neutrophil count (ANC) <1.5×109/L, platelet count <100×109/L, or hemoglobin <9.0 g/dL. Blood transfusion within 1 week prior to enrollment for the purpose of increasing the likelihood of eligibility is not allowed;
2. Serum total bilirubin >1.5 × the upper limit of normal (ULN). Subjects with Gilbert syndrome, bilirubin <2 X ULN, and normal aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) are eligible;
3. ALT or AST >2.5 × ULN in subjects without hepatic metastases; ALT or AST >5 × ULN in subjects with hepatic metastases; 4. Serum creatinine >1.5 × ULN or creatinine clearance <60 mL/min. Creatinine clearance can either be measured in a 24-hour urine collection or estimated by the Cockcroft-Gault equation.5. Urine dipstick protein =2+ or 24-hour urine protein =1.0 g/24-h. Subjects with greater than 1+ proteinuria on urinalysis must undergo a 24-hour urine collection. 6. Uncontrolled hypertension, defined as: systolic blood pressure =140 mm Hg and/or diastolic blood pressure =90 mm Hg despite optimal medical management; 7. International Normalized Ratio (INR) >1.5 x ULN or activated partial thromboplastin time (aPTT) >1.5 × ULN, unless the subject is currently receiving or intended to receive anticoagulants for prophylactic purposes; 8. History of, or active gastric/duodenal ulcer or ulcerative colitis, active hemorrhage of an unresected gastrointestinal tumor, history of perforation or fistulas; or any other condition that could, in the investigator’s judgment, result in gastrointestinal hemorrhage or perforation; within the 6 months prior to screening;9. History or presence of hemorrhage from any other site (eg, hemoptysis or hematemesis) within 2 months prior to screening;10. History of a thromboembolic event, including deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), or arterial embolism within 6 months prior to screening. 11. Stroke and/or transient ischemic attack within 12 months prior to screening; 12. Clinically significant cardiovascular disease, including but not limited to acute myocardial infarction or coronary artery bypass surgery within 6 months prior to enrollment, severe or unstable angina pectoris, New York Heart Association Class III/IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias requiring treatment, or left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% by echocardiogram; 13. Mean corrected QT interval using the Fridericia method (QTcF) >480 msec or any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in a first-degree relative.14. Concomitant medications with a known risk of causing QT prolongation and/or torsades de pointes.15. Systemic anti-neoplastic therapies (except for those described in Exclusion Criterion 18) or any investigational therapy within 4 weeks prior to the first dose of study drug, including chemotherapy, radical radiotherapy, hormonotherapy, biotherapy and immunotherapy; 16. Systemic small molecule targeted therapies (eg, tyrosine kinase inhibitors) within 5 half-lives or 4 weeks (whichever is shorter) prior to the first dose of study drug; For the complete list of exclusion criteria please refer to the protocol. |
1.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5×109/l, conta piastrinica <100×109/l o emoglobina <9,0 g/dl. Il ricorso a trasfusioni di sangue entro 1 settimana prima dell’arruolamento per aumentare la probabilità che il soggetto risulti idoneo non è consentito.
2.Bilirubina sierica totale >1,5 × il limite superiore della norma (ULN). I soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina <2 × l’ULN e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) nella norma sono considerati idonei.
3.ALT o AST >2,5 × l’ULN in soggetti senza metastasi epatiche; ALT o AST >5 × l’ULN in soggetti con metastasi epatiche. 4.Creatinina sierica >1,5 × l’ULN o clearance della creatinina <60 ml/min. La clearance della creatinina può essere misurata in una raccolta delle urine delle 24 ore oppure stimata mediante equazione di Cockroft-Gault. 5.Proteine urinarie al test su striscia reattiva =2+ o proteine nelle urine delle 24 ore =1,0 g/24 h. I soggetti con proteinuria superiore a 1+ all’analisi delle urine devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore. 6.Ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica =140 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica =90 mmHg malgrado una gestione medica ottimale. 7.Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 × l’ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) >1,5 × l’ULN, salvo il caso di trattamento anticoagulante profilattico attuale o in programma. 8.Ulcera gastrica/duodenale o colite ulcerosa anamnestica o attiva, emorragia attiva da tumore gastrointestinale non sottoposto a resezione, anamnesi di perforazione o fistole; oppure qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa esitare in emorragia o perforazione gastrointestinale entro i 6 mesi precedenti lo screening. 9.Anamnesi o presenza di emorragia in qualsiasi altra sede (per es., emottisi o ematemesi) entro 2 mesi prima dello screening. 10.Anamnesi di evento tromboembolico, comprese trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o embolia arteriosa, entro 6 mesi prima dello screening. 11.Ictus e/o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dello screening.12.Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui, a titolo puramente esemplificativo, infarto miocardico acuto o chirurgia di bypass delle arterie coronarie entro 6 mesi prima dell’arruolamento, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca congestizia in classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (Associazione dei cardiologi di New York), aritmie ventricolari con necessità di trattamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50% in base all’ecocardiogramma.13.Intervallo QT medio corretto utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) >480 msec o eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di eventi aritmici, quali ad esempio ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni di età in un parente di primo grado.14.Farmaci concomitanti con rischio noto di causare prolungamento del QT e/o torsades de pointes 15.Terapie antineoplastiche sistemiche (eccetto quelle descritte nel criterio di esclusione 18) o qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco sperimentale, comprese chemioterapia, radioterapia con intento radicale, ormonoterapia, terapia biologica e immunoterapia.16.Terapie mirate sistemiche della classe delle piccole molecole (per es., inibitori tirosin-chinasici) entro 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima della prima dose di farmaco sperimentale.
Per la lista completa dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al protocollo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS)
|
| Sopravvivenza Globale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint of the study is overall survival, defined as the time (months) from date of randomization to death from any cause. Subjects without report of death at the time of analysis will be censored at the date last known alive. |
| L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale, definita come il tempo (mesi) dalla data della randomizzazione alla morte per qualsiasi causa. I soggetti per cui non è stato riportato un evento di morte al momento dell'analisi, verranno censurati facendo riferimento alla data dell'ultimo contatto |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS)
- Objective response rate (ORR)
- Disease control rate (DCR)
- Duration of response (DoR)
- Safety including TEAEs, SAEs, deaths, ECG’s, and clinical laboratory abnormalities;
- Observed plasma concentrations, estimated population PK and exposure parameters of fruquintinib and M11;
- QTc interval and plasma concentrations of fruquintinib and M11 at specified time points;
- Parameters describing exposure-response with efficacy (eg, OS) and safety (eg, AEs) endpoints;
- Changes in health status (QLQ-C30: cancerspecific; and EQ-5D-5L);
- Resource utilization including all concomitant medications, days in hospital. |
- Sopravvivenza libera da progressione
- Tasso di risposta obiettiva
- Tasso di controllo della malattia
- Durata della risposta
- Sicurezza inclusi TEAE, SAE, decessi, ECG e anomalie cliniche di laboratorio;
- Concentrazioni plasmatiche osservate, stima del profilo farmacocinetico (PK) della popolazione e parametri di esposizione di fruquintinib e M11;
- intervallo QTc e concentrazioni plasmatiche di fruquintinib e M11 in punti temporali specifici;
- Parametri che descrivono gli endpoint di risposta all'esposizione di efficacia (ad es. spravvivenza globale OS) e sicurezza (ad es. Eventi avversi);
- Cambiamenti nello stato di salute (QLQ-C30: specifico per il cancro; e EQ-5D-5L);
- Utilizzo delle risorse, compresi tutte le terapie concomitanti, giorni in ospedale. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- PFS is defined as the time (months) from randomization until the first radiographic documentation of objective progression as assessed by investigator or death from any cause.
- Objective response rate is defined as the proportion of subjects achieving a best overall response of confirmed complete response (CR) or partial response (PR), per RECIST v1.1, as determined by the investigator.
- Disease control rate is defined as proportion of subjects achieving a best overall response of confirmed CR, PR, or SD, per RECIST v1.1, as determined by the investigator.
Refer to the protocol for additional timepoints. |
-PFS è definito come il tempo (mesi) dalla randomizzazione fino alla prima documentazione radiografica della progressione obiettiva valutata dallo sperimentatore o dalla morte per qualsiasi causa.
-Il tasso di risposta obiettiva è definito come percentuale di soggetti che ottengono la migliore risposta globale di risposta completa confermata (CR) o risposta parziale (PR), secondo i criteri RECIST v1.1, determinati dallo sperimentatore.
-Il tasso di controllo della malattia è definito come percentuale di soggetti che ottengono la migliore risposta globale di CR, PR o di Malattia Stabile (SD) confermate, secondo i criteri RECIST v1.1, determinati dallo sperimentatore.
Fare riferimento al protocollo per ulteriori punti temporali. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
