| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced/metastatic endometrial carcinoma or cervix carcinoma progressing/relapsing after at least one prior systemic chemotherapy. |
| Carcinomes du col de l'utérus et de l'endomètre localement avancés ou métastatiques après au moins une ligne de chimiothérapie systémique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| locally Advanced / metastatic endometrial or cervix cancers |
| cancer du col de l'utérus et de l'endomètre localement avancés ou métastatiques |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014734 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10001197 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of the cervix |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008342 |
| E.1.2 | Term | Cervix carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014987 |
| E.1.2 | Term | Epidermoid carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Run in part:
To assess the safety of the proposed therapeutic combinations according to the incidence of DLT.
Phase II part:
To investigate the clinical activity of the proposed therapeutic combinations as defined by the 3-month objective response rate (ORR-3m) as per RECIST V1.1.
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Partie phase I de sécurité:
Evaluer la sécurité des combinaisons thérapeutiques proposées en fonction de l'incidence de toxicités considérée comme dose limitante (DLT : dose limiting toxicities) au cours des cycles 1 et 2 selon la liste pré définies dans le protocole de l'essai.
Partie phase II d’efficacité:
Étudier l'activité clinique des combinaisons thérapeutiques proposées, telle que définie par le taux de réponse objective à 3 mois selon RECIST V1.1.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Both Parts :
• To further document the safety profile of the proposed therapeutic combinations.
• To assess the PK parameters of NP137.
• To further assess the anti-tumor activity of the proposed combination (in terms of Best overall response, Duration of response, Clinical Benefit rate at 3 months [CBR-3m], PFS and OS.
• Tumor response at 3 months will be also assessed by using iRECIST.
• Global Tumour response will be assessed by using V1.1 and iRECIST
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• Evaluer le profil de sécurité des combinaisons thérapeutiques proposées.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du NP137.
• Évaluer plus avant l'activité anti-tumorale des combinaisons proposées (en termes de meilleure réponse globale, durée de la réponse, taux de bénéfice clinique à 3 mois, PFS et OS.
• Evaluer la réponse tumorale à l’aide d’iRECIST après 3 mois de traitement.
• Evaluer La réponse tumorale globale à l'aide de RECIST V1.1 et iRECIST.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
translational program:
The objectives of this translational program includes but is not limited to assess:
• The expression of Netrin-1 and its receptors
• The expression of PD-1/PD-L1 and other immune check point receptors or ligands
• The expression of immunomodulatory enzyme on tumor cells
• The level of apoptosis
• The impact of combined treatment on immune cell infiltration
• The signature linked to NP137 ± pembrolizumab ± CT biological effects.
• Specific mutational status associated to patient’s benefit or response.
• Investigate the prognosis value of circulating biomarkers identified from the RNA sequencing
• Phenotype circulating immune cells by Flow Cytometry on PBMC
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Les explorations prévues comprennent mais ne se limitent pas à :
- L’étude de l’expression de la Netrine et de ses récepteurs.
- L’étude de l’expression des marqueurs PD1 et PDL1
- L’étude de l’expression de récepteur d’aitre Inhibiteurs de points de contrôle et de leur ligand associés.
- Le taux d’apoptose
- L’impact des combinaisons de traitement proposées dans l’essai sur le taux d’infiltration des cellules immunitaire
- Les signatures des combinaisons de traitements proposés dans l’essai sur les effets biologiques induits
- Etablir le profil mutationnel des patients répondeurs.
- Etudier la valeur pronostique des biomarqueurs circulants induitspar les différentes combinaisons de traitement proposées à partir d’un séquençage ARN
- Etablir le phénotype des cellules immunitaires circulantes induit par cytométrie en flux.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
I1. Be women ≥ 18 years at time of inform consent signature.
I2. Patient with histologically confirmed locally advanced / metastatic endometrial carcinoma or cervix adenocarcinoma or epidermoid carcinoma.
I3. Previously treated by at least one line of chemotherapy, but no more than 3 lines. A minimal wash-out period of 6 months after completion of last chemotherapy with platinum and paclitaxel is required prior to entering the study.
I4. For endometrium carcinoma: Mutational profile (MSI/MSS status) available before randomization (see St Paul de Vence 2019- ARCAGY – GINECO Group recommendation)
I5. Documented disease progression as per RECIST V1.1 after prior systemic chemotherapy regimen and presence of at least one lesion evaluable for response according to RECIST 1.1
I6. Have provided a representative archival tumor sample in formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) block (primary tumor or metastasis) or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion toghether with an associated pathology report.
I7.Optional for patient having consented to tumour biopsies : Presence of at least one tumor lesion visible by medical imaging and accessible to repeatable percutaneous sampling that permits core needle biopsy without unacceptable risk of a significant procedural complications, and suitable for retrieval of 4 cores using a 16-gauge diameter needle or larger.
Note: lesions to be biopsied should not be selected as RECIST target lesions. Bone lesions arare not adequate for biopsies and lymph nodes lesions should not be considered as prime targets for biopsies.
I8.Life expectancy ≥ 3 months.
I9.Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 to 1.
I10. Demonstrate adequate organ function as defined in table page 45 (section 2.3.1 inclusion criteria. all screening laboratory tests should be performed within 7 days prior C1D1)
I11. Women of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening (Pregnancy testing (urine) should be within 72 hours of C1D1) and must agree to use 2 effective forms of contraception from the time of the treatment period and of the negative pregnancy test up 120 days after the last dose of IMP (NP137 and/or Pembrolizumab) or 6 months after the last CT study drugs for patient in Arm A (CT only) or if patient discontinue NP137 and/or Pembrolizumab before the end of their CT.
I12. Patient should understand, sign, and date the written voluntary informed consent form prior to any protocol-specific procedures.
I13. Patient should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
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I1. Femmes âgées de 18 ans ou plus à la date de la signature du consentement
I2. Patientes dont l’examen histologique confirme le diagnostic d’un carcinome de l’endomètre, d’un adénocarcinome du col de l’utérus ou d’un carcinome épidermoïde à un stade localement avancé ou métastatique
I3. Patientes ayant précédemment reçu au moins une ligne mais pas plus de 3 lignes de traitement de chimiothérapie. Avant toute inclusion dans l’essai, une période d’élimination minimale de 6 mois est requise après la dernière administration de chimiothérapie comprenant des platines et/ou du paclitaxel.
I.4 Pour les patientes présentant un carcinome de l’endomètre, le profil mutationnelle MSI/MSS doit être disponible avant randomisation selon les recommandations émise par le groupe ARCANGY-GINECO à Saint Paul de Vence en 2019.
I.5. Patientes dont la progression de la maladie est dument documentée selon les critères RECIST V1.1 après chimiothérapie et présence d’au moins une lésion mesurable, évaluable selon RECIST V1.1
I6. Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FPPE) issu d’un bloc archivé (originaire de la tumeur primaire ou d’une métastase) ou d’une biopsie récente d’une lésion tumorale et accompagné d’un compte rendu histologique complet.
I7. Optionnel : Pour les patientes ayant consenti aux biopsies tumorales en cours d’essai, présence d’au moins une lésion visible par imagerie médicale et accessible en vue de prélèvement répété de 4 carottes au trocart de calibre 16, sans risque significatif de complications liées à la procédure.
Note : les lésions biopsiables doivent être différentes des lésions cibles sélectionnées pour l’évaluation tumoral selon RECIST ;
Les lésions osseuses ne sont pas considérées comme appropriées et les lésions situées au niveau des ganglions lymphatiques ne doivent pas être privilégiées.
I8. Une espérance de vie d’au moins 3 mois.
I9. Un statut de Performance (PS) de 0 ou 1 selon l’échelle ECOG
I10. Fonctionnement adéquate et confirmé des organes tel que défini dans le tableau page 45 du protocole. Les examens de laboratoires revus au screening devant être réalisés dans les 7 jours avant toute C1J1.
I11. Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse urinaire négatif au screening dans les 72 heures avant C1D1. Les patientes doivent accepter d’utiliser 2 méthodes de contraception efficaces à compter du jour du test de grossesse négatif, sur toute la période de traitement et jusqu’à 120 jours après la dernière prise de de pembrolizumab ou NP137 ou 6 mois après la fin de la dernière perfusion de chimiothérapie si celle-ci est postérieur à la dernières prise de NP137 ou de pembrolizumab.
I12. Patientes capables de comprendre, signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole.
I13. Patientes acceptant de se conformer aux visites de suivi et aux procédures imposées par le protocole.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
E1. Persistence of CTCAE ≥ Grade 2 toxicity due to prior anti-cancer therapy (except alopecia (any grades), Grade ≥1 peripheral neuropathy).
E2. History of (≥Grade 3) allergic anaphylactic reactions to one of the components of NP137, pembrolizumab, paclitaxel, carboplatin and/or any of their excipients.
E3. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e., without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
E4. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years.
Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (e.g., breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
E5. Prior/concomitant Therapy:
- Have received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX 40, CD137) and was discontinued from that treatment due to a Grade ≥3 irAE
- Have received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to treatment, C1D1.
- Have received prior radiotherapy within 4 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
- Have had major surgery within 4 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment, C1D1.
- Have received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
- Have received immunosuppressive medication within 2 weeks with the exceptions of intranasal, topical and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at doses which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or equivalent doses of another corticosteroid
E6. Have a history of autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
- History of autoimmune disease which include but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis. Exceptions are listed in section 2.3.2 page 47 of the protocol.
E7. Patients with HIV, active B or C hepatitis infection.
E8. Patients with active tuberculosis.
E9. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant for another malignancy in the past.
E10. History of idiopathic pulmonary fibrosis, non-infectious pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia (i.e. bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia), or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan.
E11. Have an active infection requiring systemic therapy
E12. Pregnant or breastfeeding women:.: If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative prior treatment, a serum pregnancy test will be required.
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NI1. Persistance de toute toxicité non résolue de grade ≥ 1 selon NCI CTCAE v5.0 relative à des traitements anticancéreux antérieurs à l’exception de l’alopécie (tout grade) et de la neuropathie de grade ≥ 1)
NI2. Patientes ayant fait l’expérience de réactions allergiques type anaphylactiques avec l’un des composant du NP137, du Pembrolizumab, du paclitaxel, du carboplatine ou à l’un de ces excipients.
NI3. Patientes présentant des métastases actives et/ou une méningite carcinomateuse connues. Les patientes précédemment traitées pour des métastases cérébrales peuvent participer à l'étude si et seulement si celles-ci sont jugées radiologiquement stables (sans preuve de progression au cours des dernières 4 semaines révélée par un nouvel examen d’imagerie effectuée au cours de la période de screening de l'étude), cliniquement stables et sans recours à un traitement avec corticostéroïdes dans les 14 jours précédant la première administration de traitement de l’étude.
NI4. Patientes présentant un autre de type de cancer connu en progression ou ayant nécessité un traitement actif sur les deux dernière années.
Note : les patientes atteintes de carcinome basocellulaire de la peau, de carcinome épidermoïde de la peau ou de carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) et qui ont suivi une thérapie potentiellement curative sont éligibles.
NI5. Patientes ayant reçu ou recevant :
•Patientes précédemment traitées par des agents anti-PD1, anti PD-L1 ou anti-PD-L2 ou tout autre agent dirigé contre tout autre récepteur stimulant ou co-inhibiteur des cellules T (par exemple : CTLA-4, OX 40, CD137) et ayant interrompue leur traitement du fait de la survenue d’un réaction immunitaire indésirable de grade ≥ 3.
• Patientes ayant reçu un traitement systémique anti-cancer incluant tout produit expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude, C1J1.
• Patientes ayant eu des séances de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude, C1J1. Les patients ayant eu de séances de radiothérapie plus de 4 semaines avant C1J1, doivent être rétablis de toute toxicité liée aux radiations, ne pas avoir eu recours aux corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathies radiques. Une période d’élimination d’une semaine est autorisée pour les radiothérapies dites palliatives dont la durée est ≤ 2 semaines pour les pathologies non liées au SNC.
• Patientes ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude, C1J1. Les patientes ayant subi une chirurgie majeure plus de 4 semaines avant l’initiation du traitement, devront être rétablis des suites de l’opération.
• Patientes ayant reçu un vaccin vivant atténués dans les 30 jours précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude, C1J1.
Les exemples de vaccins vivants atténués incluent mais ne sont pas limités aux vaccins suivants : Les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le Bacille Calmette-Guérin (BCG) et la typhoïde.
Note : Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus atténués et sont autorisés. Toutefois, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Patientes ayant reçu un traitement immunosuppressif dans les 2 semaines précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude, C1J1. à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou des doses équivalentes d'un autre corticostéroïde.
NI6. Patientes ayant eu ou présentant une maladie auto-immune active incluant mais ne se limitant pas aux maladies précisées dans la section 2.3.2 page 47 du protocole.
NI7. Patients atteints d'une infection par le VIH, d'une hépatite B ou C active.
NI8. Patentes avec une tuberculeuse active connue.
NI9. Une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou une greffe d'organe solide pour une autre malignité dans le passé.
NI0. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie non infectieuse ayant nécessité l'administration de stéroïdes ou présentant une pneumonite actuelle, de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve d'une pneumonite active lors d'un scanner thoracique de dépistage.
NI11. Patient ayant une infection active nécessitant un traitement systémique.
NI12. Les femmes enceintes ou allaitantes. Si le test d'urine est positif au screening ou ne peut être confirmé comme négatif avant le traitement, un test de grossesse sérique sera nécessaire
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
=> Safety Run in part:
All toxicities will be graded using NCI CTCAE Version 5.0 based on the investigator assessment.
The DLT window of observation will be during Cycles 1 and 2.
The occurrence of any of the following toxicities during Cycles 1 and 2 will be considered a DLT, if assessed by the investigator to be possibly, probably, or definitely related to study treatments administration:
1.Grade 4 hematologic toxicity lasting ≥7 days, except thrombocytopenia:
•Grade 4 thrombocytopenia of any duration
•Grade 3 thrombocytopenia associated with clinically significant bleeding
2.Febrile neutropenia Grade 3 or Grade 4
3.Grade 4 non-hematologic toxicity (not laboratory).
4.Any non-hematologic (not laboratory) AE ≥ Grade 3 should be considered a DLT, with the following exceptions: Grade 3 fatigue lasting ≤ 3 days; Grade 3 diarrhea, nausea, or vomiting without use of anti-emetics or anti-diarrheas per standard of care; Grade 3 rash without use of corticosteroids or anti-inflammatory agents per standard of care.
5.Any Grade 3 or Grade 4 non-hematologic laboratory value if:
•Clinically significant medical intervention is required to treat the subject, or
•The abnormality leads to hospitalization, or
•The abnormality persists for >1 week.
•The abnormality results in a Drug induced Liver Injury (DILI)
•Exceptions: Clinically non-significant, treatable, or reversible laboratory abnormalities
6. Grade 5 toxicity.
7. Prolonged delay (>2 weeks) in initiating Cycle 2 due to treatment-related toxicity.
8. Any treatment-related toxicity that causes the participant to discontinue treatment during Cycle 1.
9. Missing >25% of doses as a result of drug-related AE(s) during the DLT period.
Any other study drug related toxicity considered significant enough to be qualified as DLT in the opinion of the investigators after discussion with the sponsor.
=> Phase II part:
Overall response Rate (ORR) after 3 months (ORR3m) is defined as the rate of patients with CR or PR. Response will be evaluated as per RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. E J Cancer 2009)
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=> Lors de la phase I de Safety Run in :
L'apparition de l'une des toxicités suivantes, classées selon la version 5.0 du NCI CTCAE, pendant les cycles 1 et 2 des 6 patients inclus dans chaque bras lors de la phase de safety run in sera considérée comme une toxicité dose limitante DLT si l'investigateur estime qu'elle est possiblement, probablement ou certainement, liée à l'administration des traitements à l'étude :
1. Toxicité hématologique de grade 4 durant ≥7 jours, sauf thrombocytopénie :
• Thrombocytopénie de grade 4 de toute durée
• Thrombocytopénie de grade 3 associée à des saignements cliniquement significatifs
2. Neutropénie fébrile de grade 3 ou de grade 4
3. Toxicité non hématologique de niveau 4 (hors valeur biologique de laboratoire).
4. Tout EI non hématologique (pas de laboratoire) ≥ Le grade 3 doit être considéré comme un DLT, avec les exceptions suivantes : Fatigue de grade 3 durant ≤ 3 jours ; diarrhée, nausée ou vomissement de grade 3 sans utilisation d'antiémétiques ou d'antidiarrhéiques par norme de soins ; éruption cutanée de grade 3 sans utilisation de corticostéroïdes ou d'anti-inflammatoires par norme de soins.
5. Toute valeur de laboratoire non hématologique de grade 3 ou de grade 4 si :
- une intervention médicale cliniquement significative est nécessaire pour traiter le sujet, ou
- L'anomalie entraîne une hospitalisation, ou
- L'anomalie persiste pendant plus d'une semaine.
- L'anomalie se traduit par une lésion hépatique induite par la drogue (DILI)
Exceptions : Anomalies de laboratoire cliniquement non significatives, traitables ou réversibles
6. Toxicité de grade 5.
7. initiation du Cycle 2 retardé (>2 semaines) en raison de la toxicité liée au traitement.
8. Toute toxicité liée au traitement conduisant le participant à interrompre le traitement au cours du cycle 1 et 2.
9. Non administration de plus de 25 % de la dose prévue en raison d'un ou de plusieurs effets indésirables liés au médicament pendant la période de DLT.
Toute autre toxicité liée au médicament à l'étude considérée comme suffisamment significative pour être qualifiée de DLT selon l’opinion de l’investigateur après discussion avec le promoteur.
=> Lors de la Phase II:
taux de réponse objective après 3mois de traitement est défini comme de patients montrant une réponse complète ou partielle aux traitements proposés, selon les critères RECIST V1.1 (Eisenhauer et al. E J Cancer 2009)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I (safety) : 6 weeks (2 first cycles)
Phase II (efficacy): 3 months of treatment |
Phase 1 (tolérance): 6 semaines 5 2 premiers cycles de traitement
Phase 2 (efficacité): 3 mois de traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoint
- Global Overall response Rate (ORR) as per RECIST V1.1 AND modified criteria for immunotherapies iRECIST (Seymour et al. Lancet Oncol 2017)
- Overall response Rate (ORR) after 3 months of treatment will be also assessed as per modified criteria for immunotherapies iRECIST (Seymour et al. Lancet Oncol 2017)
- Duration of Response (DoR)
- Best Overall Response Rate
- Clinical Benefit Rate (CBR)
- Progression-free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
Pharmacokinetic endpoints:
- The following PK parameters will be determined for NP137 treated patients during the safety run in period only: Cmax, tmax, AUCt, AUC∞ , CL, t½.
Safety will continue to be assessed by the following assessments all along the Phase II part of this study : adverse events (AEs), vital signs, ECG, physical examination, laboratory safety assessments (hematological and biochemical parameters). All AEs will be graded according to NCI-CTCAE V5.0. In case of Infusion Related Reaction, blood samples will be collected to monitor the PK profile and Immunogenicity using ADA for NP137 assays.
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• La tolérance sera évaluée par les moyens suivants : événements indésirables (EI), signes vitaux, ECG, examen physique, évaluations de la sécurité en laboratoire (paramètres hématologiques et biochimiques). Tous les événements indésirables seront classés selon la norme NCI-CTCAE V5.0.
• En cas de réaction liée à la perfusion, des échantillons de sang seront prélevés pour contrôler le profil pharmacocinétique et l'immunogène (dosages du NP137 et D’anticorps dirigé contre NP137 (ADA)).
• Détermination des paramètres pharmacocinétiques (Cmax, tmax, AUCt, AUC∞ , CL, t½, etc.)
• Taux de contrôle de la maladie après 3 mois de traitement
• Durée de la réponse
• Meilleur taux de réponse global
• Taux de bénéfice clinique selon RECIST 1.1
• Survie sans progression
• Survie globale
• Taux de meilleure réponse globale
• Les critères d’évaluation de la réponse anti-tumorale à 3 mois seront également évalués selon les critères iRECIST.
• Les réponses tumorale globales audelà de 3 mois de traitements seront doublement évaluées : RECIST V1.1 et iRECiST
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Duration of Response: from the date of first objective response until the first date of disease progression or subsequent therapy or death .
Best Overall Response Rate: from the date of the first study treatment to progression or subsequent therapy or death
Progression-free Survival: from first study drug intake until disease progression or subsequent therapy or death
Overall Survival: from the first day of study treatment to the date of death.
Overall response Rate: 3 months of treatment.
Global Overall response Rate from the date of the first study treatment to progression or subsequent therapy.
Pharmacokinetics endpoints: Over the first 6 cycles of NP137 patients enrolled druring the Safety run in part
Safety: all along the Phase II part in all patients enrolled |
• Détermination des paramètres pharmacocinétiques (max, tmax, AUCt, AUC∞ , CL, t½, etc.): sur les 6 premiers cycles des patients traités avec NP137 durant la phase de Safety run in
• Taux de contrôle de la maladie: à 3 mois de traitement
• Durée de la réponse/ Taux de meilleure réponse globale/ Meilleur taux de réponse global/Survie sans progression : du premier jour d'administration des traitements et jusqu'à progression ou mise en place d'un nouveau traitement ou décès.
• Survie globale: du premier jour d'administration des traitements et jusqu'à décès.
• Taux de bénéfice clinique selon RECIST 1.1 et i RECIST : tous les 3 mois de traitement
• La tolérance sera évaluée comme critère secondaire tout au long de la phase II pour tous les patients inclus dans l'essai. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first therapeutic combination first in class anti netrin 1 +/- anti PD1 +/- usual CT |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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