| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
• EBV+ primary imunodeficiency lymphoproliferative disease (LPD)
• EBV+ LPD in the setting of acquired (non-congenital) immunodeficiency
• EBV+ post-transplant LPD involving the central nervous system
• EBV+ post-transplant LPD where standard first line therapy (rituximab or chemotherapy) is not appropriate, including
CD20-negative disease
• EBV+ sarcomas, including leiomyosarcoma
• Chronic active Epstein-Barr virus and EBV+ hemophagocytic lymphohistiocytosis |
• EBV+ inmunodeficiencia primaria de enfermedad linfoproliferativa (ELP)
• EBV+ ELP en el entorno de inmunodeficiencia adquirida (no congénita)
• EBV+ postrasplante ELP del sistema nervioso central
• EBV+ postrasplante ELP cuando el tratamiento de primera línea (rituximab o quimioterapia) no es adecuado, lo que incluye enfermedad negativa para CD20
• EBV+ arcomas, incluido leiomiosarcoma
• Virus de Epstein-Barr activo crónico and EBV+ linfohistiocitosis hemofagocítica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Epstein-Barr Virus-associated Diseases |
| Enfermedades asociadas al virus de Epstein-Barr |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068349 |
| E.1.2 | Term | Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the clinical benefit of tabelecleucel (allogeneic Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes [EBV-CTLs]) in subjects with EBV-associated diseases as measured by the objective response rate (ORR) |
| Determinar el beneficio clínico de tabelecleucel (linfocitos T citotóxicos alogénicos específicos contra el virus de Epstein-Barr [LTC-VEB]) en sujetos con enfermedades asociadas al VEB, medido por la tasa de respuesta objetiva (TRO) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate additional clinically relevant outcomes in EBV-associated diseases treated with tabelecleucel |
| Evaluar resultados adicionales clínicamente relevantes en enfermedades asociadas al VEB tratadas con tabelecleucel |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ECOG performance status ≤3 for subjects aged ≥16 years; Lansky score ≥20 for subjects from ≥1 year to <16 years
2. Adequate organ function, unless organ dysfunction is considered to be due to the underlying EBV-associated disease
3. Males and females of any age
For subjects with PID LPD
4. Provided written informed consent and assent, if required by law for pediatric subjects in accordance with the requirements
5. Newly diagnosed or relapsed/refractory LPD confirmed by at least 1 of the following:
a. Biopsy-proven EBV+ LPD
b. Positive CSF cytology with or without radiographically measurable intracranial disease with EBV detected in CSF
6. Systemic and/or CNS disease must be measurable by the at least 1 of the following criteria:
a. Systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity, except when contraindicated or mandated by local practice, then MRI may be used.
b. CNS disease measurable by MRI, CT, or by positive cytology with EBV detected in CSF
7. Definitive therapy for the underlying PID is planned
8. Subjects with newly diagnosed disease should be ineligible for standard first-line therapy for EBV+ LPD
For Subjects with AID LPD
9. Newly diagnosed or relapsed/refractory LPD confirmed by at least 1 of the following criteria:
a. Biopsy-proven EBV+ LPD
b. Positive CSF cytology, with or without radiographically measurable intracranial disease, with EBV detected in CSF
10. Systemic and/or CNS disease must be measurable by at least 1 of the following criteria:
a. Systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-diagnostic CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity
b. CNS disease measurable by MRI, CT, or by positive cytology with EBV detected in CSF
11. Subjects who are HIV+ must meet both of the following criteria:
a. An HIV viral load assessed by RT-PCR below the lower limit of detection, according to the institutional standard, within 6 months of the first dose of tabelecleucel
b. CD4 ≥ 50 cells/μL within 6 months prior to the first dose of tabelecleucel
12. Subjects with newly diagnosed disease should be ineligible for standard first-line therapy for EBV+ LPD
For Subjects with CNS PTLD
13. Newly diagnosed or relapsed/refractory EBV+ CNS PTLD confirmed by at least 1 of the following:
a. Biopsy-proven EBV+ CNS PTLD
b. Positive CSF cytology with or without radiographically measurable intracranial disease with EBV detected in CSF
14. Subject may have systemic and CNS disease, or CNS disease only meeting the following criteria:
a. When present, systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-diagnostic CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity, except when contraindicated or mandated by local practice, then MRI may be used.
b. CNS disease must be measurable by MRI, CT, or by positive cytology with EBV detected in CSF
15. Subjects with newly diagnosed disease should be ineligible for standard first-line therapy for EBV+ LPD
For subjects with EBV+ PTLD, where standard first line therapy (rituximab and/or chemotherapy) is not appropriate, including CD20-negative disease
16. Newly diagnosed, biopsy-proven EBV+ PTLD
17. Ineligible for standard first-line therapy for EBV+ PTLD
18. Subjects must have systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-diagnostic CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity
For Subjects with Sarcoma, Including LMS
19. Newly diagnosed or failed systemic first-line therapy for EBV+ sarcoma. Subjects with newly diagnosed disease should be ineligible for standard first-line therapy for EBV+ sarcoma
20. Biopsy-proven EBV+ sarcoma
21. Measurable disease using PET-CT, CT, and/or MRI following RECIST 1.1 criteria
For Subjects with CAEBV
22. Newly diagnosed or previously treated CAEBV
23. Detectable EBV viremia on at least 2 occasions at a minimum of 90 days apart
24. At least 3 active clinical findings from the following list:
a. Fever ≥38.5°C
b. Splenomegaly, lymphadenopathy, and/or hepatomegaly
c. Cytopenia affecting at least 2 or 3 lineages in the peripheral blood:
● Hemoglobin <9 g/dL
● Platelets <100 × 10^3/mL
● Neutrophils <1 × 10^3/mL
d. Hypogammaglobulinemia
e. Hemophagocytosis
f. Hepatitis
g. Neuropathy
h. Rash
i. Hydroa vacciniforme
For Subjects with EBV+ viremia with HLH
25. Newly diagnosed or previously treated EBV+ viremia with HLH
26. A molecular diagnosis consistent with HLH-2004 trial
OR
Five or more of the following clinical symptoms:
a. Fever ≥38.5°C
b. Splenomegaly
c. Cytopenia affecting at least 2 or 3 lineages in the peripheral blood:
● Hemoglobin <9 g/dL
● Platelets <100 × 10^3/mL
● Neutrophils <1 × 10^3/mL
d. Hypertriglyceridemia (fasting ≥265 mg/dL) and/or hypofibrinogenemia (≤150 mg/dL)
e. Hemophagocytosis in bone marrow, spleen, lymph nodes, or liver
f. Low or absent (NK-cell) activity
g. Ferritin ≥500 ng/mL
h. Elevated soluble CD25 |
1.Estado funcional de ECOG≤3para≥16 años;puntuación Lansky≥20para≥1año a<16años
2.Funcionamiento adecuado de órganos,a menos que la disfunción del órgano se debe a enfermedad asociada al VEB subyacente
3.Hombres y mujeres cualquier edad
Sujetos con ELP IDP
4.Pediátricos,han proporcionado asentimiento y consentimiento informado por escrito,si la ley lo exige,segun requisitos
5.ELPresistente/recidivante o recién diagnosticada confirmada por al menos 1 de los siguientes
a.VEB+ELP confirmado por biopsia
b.Citología LCR + con o sin enfermedad intracranial medible radiológicamente con VEB detectado en el LCR
6.La enfermedad sistémica o del SNC debe medirse por al menos 1 de los siguientes
a.Enfermedad sistémica medible según criterios de clasificación Lugano,mediante TEP-TC que muestra avidez por 18Ffluorodeoxiglucosa,excepto si está contraindicado o si lo exige la práctica local,entonces puede usar RMN
b.Enfermedad del SNC medible por RMN o por citología + con VEB detectado en el LCR
7.Tratamiento definitivo previsto para IDP subyacente
8.Los sujetos con enfermedad recién diagnosticada no deberían ser aptos para el tratamiento de primera línea para el VEB+ELP
Sujetos con ELP IDA
9.ELPresistente/recidivante o recién diagnosticada confirmada por al menos 1 de los siguientes
a.VEB+ELP confirmado por biopsia
b.Citología LCR + con o sin enfermedad intracranial medible radiológicamente con VEB detectado en el LCR
10.La enfermedad sistémica o del SNC debe medirse por al menos 1 de los siguientes
a.Enfermedad sistémica medible según criterios de clasificación Lugano,mediante TEP-TC diagnostico que muestra avidez por 18Ffluorodeoxiglucosa
b.Enfermedad del SNC medible por RMN o por citología + con VEB detectado en el LCR
11.Los sujetos con VIH+ deben cumplir estos 2 criterios
a.Carga viral VIH evaluada por RT PCR por debajo del límite inferior de detección,conforme al estándar de la institución,en los 6 meses previos a la primera dosis de tabelecleucel
b.CD4≥50 células/µL en los 6 meses previos a la primera dosis de tabelecleucel
12. Los sujetos con enfermedad recién diagnosticada no deberían ser aptos para el tratamiento de primera línea para el VEB+ELP
Sujetos con ELPT SNC
13.VEB+ELPT SNCresistente/recidivante o recién diagnosticada confirmada por al menos 1 de los siguientes
a.VEB+ELPT SNC confirmado por biopsia
b.Citología LCR + con o sin enfermedad intracranial medible radiológicamente con VEB detectado en el LCR
14.El sujeto puede tener enfermedad sistémica y del SNC o solo del SNC que cumpla los siguientes criterios
a.Si está presente,enfermedad sistémica medible según criterios de clasificación Lugano,mediante TEP TC de diagnóstico que muestra avidez por 18Ffluorodeoxiglucosa,excepto si está contraindicado o si lo exige la práctica local,entonces puede usar RMN
b.La enfermedad del SNC debe ser medible por RMN,TC o por citología + con VEB detectado en el LCR
15.Los sujetos con enfermedad recién diagnosticada no deberían ser aptos para el tratamiento de primera línea para el VEB+ELP
Sujetos con VEB+ELPT,cuando el tratamiento de primera línea(rituximab o quimioterapia)no es adecuado,que incluye enfermedad negativa para CD20
16.VEB+ELPT confirmada por biopsia,recién diagnosticada
17.No es apto para el tratamiento de primera línea estándar para el VEB+ELPT
18.Los sujetos deben tener enfermedad sistémica medible según criterios de clasificación Lugano mediante TEP TC de diagnóstico que muestra avidez por 18F fluorodeoxiglucosa
Sujetos con sarcoma,incluido LMS
19.Fracaso del tratamiento sistémico de primera línea para el VEB+sarcoma o VEB+sarcoma recién diagnosticado.Los sujetos con enfermedad recién diagnosticada no deberían ser aptos para la terapia de primera línea para el VEB+sarcoma
20.VEB+sarcoma confirmado por biopsia
21.Enfermedad medible con TEP-TC,TC o RMN según los criterios RECIST1.1
Sujetos con CAEBV
22.CAEBV recién diagnosticado o tratado previamente
23.Viremia por VEB detectable en al menos 2 ocasiones con un mínimo de 90 días de diferencia
24.Al menos 3 hallazgos activos de los siguientes
a.Fiebre≥38,5°C
b.Esplenomegalia,linfadenopatía o hepatomegalia
c.Citopenia de al menos 2 o 3 líneas en sangre periférica
-Hemoglobina<9 g/dl
-Plaquetas<100×10^3/mL
-Neutrófilos<1×10^3/mL
d.Hipogammaglobulinemia
e.Hemofagocitosis
f.Hepatitis
g.Neuropatía
h.Erupción
i.Hidroa vacciniforme
Sujetos con VEB+viremia con LHH
25.VEB+viremia con LHH recién diagnosticado o tratado previamente
26. Un diagnóstico molecular coherente con el ensayo LHH-2004 O 5 o + de los siguientes síntomas:
a.Fiebre≥38,5°C
b.Esplenomegalia
c.itopenia de al menos 2 o 3 líneas en sangre periférica
-Hemoglobina<9g/dl
-Plaquetas<100x10^3/mL
-Neutrófilos<1×10^3/mL
d.Hipertrigliceridemia(ayuno≥265mg/dl)y/o hipofibrinogenemia(≤150mg/dl)
e.Hemofagocitosis en la médula ósea,bazo,ganglios linfáticos o hígado
f.Ausencia o baja actividad(célulasNK)
g.Ferritina≥500ng/ml
h.CD25 soluble elevado |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Burkitt, T cell (except in the setting of HLH), NK/T-cell lymphoma/LPD, Hodgkin, or transformed lymphoma
2. Serious known active infections, defined as ongoing uncontrolled adenovirus infection or infections requiring systemic therapy at the time of enrollment
3. Suspected or confirmed grade ≥ 2 acute (GVHD) per the CIBMTR consensus grading system or moderate/severe chronic GVHD per NIH consensus criteria at the time of the enrollment
4. Need for vasopressor or ventilatory support at the time of enrollment
5. Prior therapy (in order of increasing washout period) prior to enrollment, as follows:
a. Within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is shorter):
i. Any investigational product (co-enrollment in a non-interventional study or a study for sample collection only is permitted)
ii. Any chemotherapy (systemic or intrathecal), targeted small molecule therapy, or antibody/biologic therapy. Note: prior anti-CD20 antibody use is permitted within the washout period if a subsequent disease response assessment indicates disease
progression.
b. ≤8 weeks:
i. Cellular therapies: EBV-CTLs, chimeric antigen receptor (CAR) therapies directed at T cells or T cell subsets, donor lymphocyte infusion, other CTLs
ii. Therapies which could impact tabelecleucel function: Anti-thymocyte globulin, alemtuzumab
6. Female who is breastfeeding or pregnant, or female of childbearing potential or male with a female partner of childbearing potential unwilling to use a highly effective method of contraception
7. Inability or unwillingness to comply with all study procedures
8. Ongoing need for daily steroids of >0.5 mg/kg prednisone or glucocorticoid equivalent ongoing methotrexate, or extracorporeal photopheresis. For subjects with CNS disease, protocol specified dexamethasone is permitted
9 History of prior allogeneic HCT or SOT |
1. Linfoma de Burkitt, linfoma de linfocitos T (excepto en el entorno de LHH), linfoma de T/NK/ELP, linfoma de Hodgkin o linfoma transformado
2. Infecciones activas graves conocidas, definidas como infección por adenovirus no controlada en curso o infecciones que exigen tratamiento sistémico en el momento de la inclusión
3. Enfermedad EICH de grado ≥2 presunta o confirmada según CIBMTR o EICH crónica moderada/grave según los criterios consensuados de NIH en el momento de la inclusión.
4. Necesidad de vasopresores o respiración asistida en el momento de la inclusión
5. Tratamiento previo (en orden de periodo de lavado creciente) antes de la inclusión, como sigue:
a. En las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más breve):
i. Cualquier producto en investigación (solo se permite la conclusión en un estudio no intervencionista o un estudio para la recogida de muestras)
ii. Cualquier quimioterapia (sistémica o intratecal), terapia dirigida con fármacos de molécula pequeña o tratamiento biológico/con anticuerpos. Nota: Se permite el uso de anticuerpos anti-CD20 en el periodo de lavado si la evaluación de la respuesta a la enfermedad subsiguiente indica progresión de la enfermedad.
b. ≤8 semanas:
i. Tratamientos celulares: LTC-VEB, tratamientos con receptores de antígeno quimérico (CAR) dirigido contra linfocitos T o subconjuntos de linfocitos T, infusión de linfocitos de donante, otros LTC
ii. Tratamientos que podrían afectar al funcionamiento de tabelecleucel: globulina antitimocítica, alemtuzumab
6. Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas o mujeres en edad fértil o varones con una pareja en edad fértil que no desean utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz
7. Incapacidad o negativa a cumplir todos los procedimientos del estudio
8. Necesidad continua de esteroides diarios de >0,5 mg/kg de prednisona o equivalente de glucocorticoides, metotrexato en curso o fotoféresis extracorpórea. Se permite la dexametasona especificada en el protocolo en sujetos con enfermedad del SNC, si ha concluido en el periodo de lavado del protocolo
9. Antecedentes de TCH alogénico previo o TOS |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The ORR obtained following administration of tabelecleucel with up to 4 different human leukocyte antigen (HLA) restrictions |
| La TRO obtenida después de la administración de tabelecleucel con hasta 4 restricciones del antígeno leucocitario humano (HLA) diferentes |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizada a lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS)
• Duration of response (DOR)
• Progression-free survival (PFS)
• For EBV-associated lymphoproliferative disease in the setting of primary imunodeficiency (EBV+ PID LPD) and chronic active EBV/hemophagocytic lymphohistiocytosis (CAEBV/HLH) cohorts who are eligible for allogeneic hematopoietic cell
transplant (HCT):
o Number of subjects who reach definitive therapy (ie, allogeneic HCT) for the underlying disease
o Time to allogeneic HCT
• For EBV+ sarcoma cohort, including leiomyosarcoma (LMS)
o Clinical benefit rate
o ORR by immune response evaluation criteria in solid tumors (iRECIST) criteria |
• Supervivencia global (SG)
• Duración de la respuesta (DR)
• Supervivencia sin progresión (SSP)
• En el caso de enfermedad linfoproliferativa asociada al VEB en las cohortes de inmunodeficiencia primaria (VEB+ELP IDP) y VEB activo crónico/linfohistiocitosis hemofagocítica (CAEBV/LHH) que son elegibles para trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico:
o Número de sujetos que acceden al tratamiento definitivo (es decir, TCH alogénico) para la enfermedad subyacente
o Tiempo hasta el TCH alogénico
• En el caso de la cohorte de VEB+sarcoma, lo que incluye leiomiosarcoma (LMS)
o Tasa de beneficio clínico
o TRO según los criterios de evaluación de la respuesta inmunológica tumores sólidos (iRECIST) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizada a lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Austria |
| France |
| Spain |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study visit is at 24 ± 1 months after cycle 1 day 1 for each subject |
| Para cada sujeto la visita de final del estudio es a los 24 ± 1 meses despues del día 1 del ciclo 1 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
Print
