E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
• EBV+ primary imunodeficiency lymphoproliferative disease (LPD) • EBV+ LPD in the setting of acquired (non-congenital) immunodeficiency • EBV+ post-transplant LPD involving the central nervous system • EBV+ post-transplant LPD where standard first line therapy (rituximab or chemotherapy) is not appropriate, including CD20-negative disease • EBV+ sarcomas, including leiomyosarcoma • Chronic active Epstein-Barr virus and EBV+ hemophagocytic lymphohistiocytosis |
• EBV+ malattia linfoproliferativa da immunodeficienza (LPD) • EBV+ LPD nel contesto dell’immunodeficienza acquisita (non congenita) • EBV+ LPD post-trapianto che coinvolge il sistema nervoso centrale • EBV+ LPD post-trapianto in cui non sia appropriata la terapia di prima linea standard (rituximab o chemioterapia), compresa la malattia CD20-negativa • EBV+ sarcomi, incluso il leiomiosarcoma • Virus di Epstein-Barr attivo cronico ed EBV+ linfoistiocitosi emofagocitica |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Epstein-Barr Virus-associated Diseases |
Patologie associate al virus di Epstein-Barr |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10068349 |
E.1.2 | Term | Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the clinical benefit of tabelecleucel (allogeneic Epstein- Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes [EBV-CTLs]) in subjects with EBV-associated diseases as measured by the objective response rate (ORR) |
Determinare il beneficio clinico di tabelecleucel (linfociti T citotossici specifici per il virus di Epstein-Barr allogenico [EBV-CTLs]) in soggetti con malattie associate a EBV, misurati in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate additional clinically relevant outcomes in EBV-associated diseases treated with tabelecleucel |
Valutare ulteriori esiti clinicamente rilevanti in malattie associate a EBV trattate con tabelecleucel |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ECOG performance status =3 for subjects aged =16 years; Lansky score =20 for subjects from =1 year to <16 years 2. Adequate organ function, unless organ dysfunction is considered to be due to the underlying EBV-associated disease 3. Males and females of any age For subjects with PID LPD 4. Provided written informed consent and assent, if required by law for pediatric subjects in accordance with the requirements 5. Newly diagnosed or relapsed/refractory LPD confirmed by at least 1 of the following: a. Biopsy-proven EBV+ LPD; b. Positive CSF cytology with or without radiographically measurable intracranial disease with EBV detected in CSF 6. Systemic and/or CNS disease must be measurable by the at least 1 of the following criteria: a. Systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity, except when contraindicated or mandated by local practice, then MRI may be used; b. CNS disease measurable by MRI, CT, or by positive cytology with EBV detected in CSF 7. Definitive therapy for the underlying PID is planned 8. Subjects with newly diagnosed disease should be ineligible for standard first-line therapy for EBV+ LPD. For Subjects with AID LPD 9. Newly diagnosed or relapsed/refractory LPD confirmed by at least 1 of the following criteria: a. Biopsy-proven EBV+ LPD; b. Positive CSF cytology, with or without radiographically measurable intracranial disease, with EBV detected in CSF 10. Systemic and/or CNS disease must be measurable by at least 1 of the following criteria: a. Systemic disease measurable per Lugano Classification criteria, by PET-diagnostic CT as evidenced by 18F-deoxyglucose avidity; b. CNS disease measurable by MRI, CT, or by positive cytology with EBV detected in CSF [please refer to protocol synopsis as here there is not enough space to write all criteria] |
1 Stato di validità dell’Eastern Cooperative Oncology Group (gruppo orientale cooperativo di oncologia, ECOG) =3 per i soggetti di età =16 anni; punteggio di Lansky =20 per i soggetti da =1 anno a < 16 anni 2 Funzione d’organo adeguata, a meno che lo sperimentatore non ritenga che la disfunzione d’organo sia dovuta alla malattia sottostante associata a EBV, incluso quanto segue: 3 Soggetti ambosesso di qualsiasi età 4 Consenso e assenso informato scritto forniti, se richiesto dalla legge per i soggetti pediatrici in conformità con i requisiti 5 LPD di nuova diagnosi o recidivata/refrattaria confermata da almeno 1 dei seguenti criteri: a. Malattia linfoproliferativa associata a EBV comprovata da biopsia (LPD EBV+) b. Citologia positiva al liquido cerebrospinale (CSF) con o senza malattia intracranica radiograficamente misurabile con EBV rilevata nel CSF 6 La malattia sistemica e/o del SNC deve essere misurabile da almeno 1 dei seguenti criteri: a. Malattia sistemica misurabile utilizzando i criteri di Classificazione di Lugano 5, tramite tomografia ad emissione di positroni (PET)-tomografia computerizzata (TC) come evidenziato dalla malattia sistemica avida di 18F-desossiglucosio tranne se controindicato o imposto dalla prassi locale, nel qual caso può essere eseguita una risonanza magnetica (RM). b. Malattia del SNC misurabile mediante RM, TC o citologia positiva con EBV rilevato nel CSF 7 È pianificata la terapia definitiva 8 I soggetti con malattia di nuova diagnosi non devono essere idonei alla terapia standard di prima linea per LPD EBV+. 9 LPD di nuova diagnosi o recidivata/refrattaria confermata da almeno 1 dei seguenti criteri: a. LPD EBV+ comprovato da biopsia b. Citologia positiva al liquido cerebrospinale (CSF) con o senza malattia intracranica radiograficamente misurabile con EBV rilevato nel CSF 10 La malattia sistemica e/o del SNC deve essere misurabile da almeno 1 dei seguenti criteri: a. Malattia sistemica misurabile utilizzando i criteri di Classificazione di Lugano 5, tramite tomografia ad emissione di positroni (PET)-tomografia computerizzata (TC) come evidenziato dalla malattia sistemica avida di 18F-desossiglucosio b. Malattia del SNC misurabile mediante RM, TC o citologia positiva con EBV rilevato nel CSF [please refer to protocol synopsis as here there is not enough space to write all criteria] |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Burkitt, T cell (except in the setting of HLH), NK/T-cell lymphoma/LPD, Hodgkin, or transformed lymphoma 2. Serious known active infections, defined as ongoing uncontrolled adenovirus infection or infections requiring systemic therapy at the time of enrollment 3. Suspected or confirmed grade = 2 acute (GVHD) per the CIBMTR consensus grading system or moderate/severe chronic GVHD per NIH consensus criteria at the time of the enrollment 4. Need for vasopressor or ventilatory support at the time of enrollment 5. Prior therapy (in order of increasing washout period) prior to enrollment, as follows: a. Within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is shorter): i. Any investigational product (co-enrollment in a non-interventional study or a study for sample collection only is permitted); ii. Any chemotherapy (systemic or intrathecal), targeted small molecule therapy, or antibody/biologic therapy. Note: prior anti-CD20 antibody use is permitted within the washout period if a subsequent disease response assessment indicates disease progression. b. =8 weeks: i. Cellular therapies: EBV-CTLs, chimeric antigen receptor (CAR); therapies directed at T cells or T cell subsets, donor lymphocyte infusion, other CTLs; ii. Therapies which could impact tabelecleucel function: Anti-thymocyte globulin, alemtuzumab 6. Female who is breastfeeding or pregnant, or female of childbearing potential or male with a female partner of childbearing potential unwilling to use a highly effective method of contraception 7. Inability or unwillingness to comply with all study procedures 8. Ongoing need for daily steroids of >0.5 mg/kg prednisone or glucocorticoid equivalent ongoing methotrexate, or extracorporeal photopheresis. For subjects with CNS disease, protocol specified dexamethasone is permitted 9 History of prior allogeneic HCT or SOT |
1. Linfoma di Burkitt, linfoma a cellule T (eccetto nel contesto di HLH), linfoma a cellule NK/T/LPD, linfoma di Hodgkin, o linfoma trasformato 2. Infezioni attive gravi note, definite come infezione da adenovirus in corso non controllata o infezioni che richiedono una terapia sistemica al momento dell’arruolamento 3. Malattia del trapianto contro l’ospite di grado =2 sospetta o confermata secondo il sistema di classificazione consensuale del Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo osseo (CIBMTR) o GVHD cronico moderato/grave in base ai criteri di consenso degli Istituti nazionali di sanità (National Institutes of Health (NIH) al momento dell’arruolamento 4. Necessità di supporto vasopressorio o ventilatorio al momento dell’arruolamento 5. Terapia precedente (in ordine di aumento del periodo di washout) prima dell’arruolamento, come segue: a. Entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve): i. Qualsiasi prodotto sperimentale (è consentito l’arruolamento concomitante in uno studio non interventistico o solo per la raccolta di campioni) ii. Qualsiasi chemioterapia (sistemica o intratecale), terapia mirata a piccole molecole o terapia biologica/con anticorpi. Nota: l’uso precedente di anticorpi anti-CD20 è consentito entro il periodo di washout se una successiva valutazione della risposta della malattia indica progressione della malattia. b. =8 settimane: i. Terapie cellulari: terapie con linfociti T citotossici specifici per il virus di Epstein-Barr (EBV-CTL), terapie con recettore dell’antigene chimerico (CAR) dirette alle cellule T o sottopopolazioni di cellule T, infusione di linfociti dal donatore, altre terapie con linfociti T citotossici (CTL) ii. Terapie che potrebbero influire sulla funzionalità di tabelecleucel: globulina antitimocitaria, alemtuzumab 6. Donne in fase di allattamento o in stato di gravidanza o donne in età fertile oppure uomini con una partner in età fertile che non intendono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace 7. Incapacità o riluttanza a conformarsi a tutte le procedure dello studio 8. Necessità in corso di una dose giornaliera di steroidi >0,5 mg/kg di prednisone o glucocorticoide equivalente (fare riferimento alla Sezione 12.2), terapia in corso con metotrexato o fotoferesi extracorporea. Per i soggetti con malattia del SNC, il desametasone specificato dal protocollo è consentito se la sua assunzione si conclude entro il periodo di washout del protocollo. 9. Anamnesi di precedente HCT allogenico o trapianto di organo solido (SOT) |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The ORR obtained following administration of tabelecleucel with up to 4 different human leukocyte antigen (HLA) restrictions |
L’ORR ottenuto dopo la somministrazione di tabelecleucel con un massimo di 4 diverse restrizioni dell’antigene leucocitario umano (HLA) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Monitored throughout the study |
Monitorato durante lo studio |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS) • Duration of response (DOR) • Progression-free survival (PFS) • For EBV-associated lymphoproliferative disease in the setting of primary imunodeficiency (EBV+ PID LPD) and chronic active EBV/hemophagocytic lymphohistiocytosis (CAEBV/HLH) cohorts who are eligible for allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT): o Number of subjects who reach definitive therapy (ie, allogeneic HCT) for the underlying disease o Time to allogeneic HCT • For EBV+ sarcoma cohort, including leiomyosarcoma (LMS) o Clinical benefit rate o ORR by immune response evaluation criteria in solid tumors (iRECIST) criteria |
• Sopravvivenza complessiva (OS) • Durata della risposta (DOR) • Sopravvivenza senza progressione (PFS) • Per la malattia linfoproliferativa associata a EBV nel contesto dell’immunodeficienza primaria (EBV+ PID LPD) e per le coorti con EBV/linfoistiocitosi emofagocitica cronica attiva (CAEBV/HLH) idonee per il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT): o Numero di soggetti che raggiungono una terapia definitiva (ovvero HCT allogenico) per la malattia sottostante o Tempo all’HCT allogenico • Per la coorte con sarcoma associato a EBV+, compreso il leiomiosarcoma (LMS) o Tasso di beneficio clinico o ORR in base ai criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi (iRECIST) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Monitored throughout the study |
Monitorato durante lo studio |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study visit is at 24 ± 1 months after cycle 1 day 1 for each subject |
La fine della visita di studio è a 24 ± 1 mesi dopo il ciclo 1 giorno 1 per ogni soggetto |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |