| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild to Moderate Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with Chronic Bronchitis |
| Malattia polmonare ostruttiva cronica da lieve a moderata (BPCO) con bronchite cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mild to Moderate Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with Chronic Bronchitis |
| Malattia polmonare ostruttiva cronica da lieve a moderata (BPCO) con bronchite cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of IONIS-ENaCRx on forced expiratory volume in 1 second (FEV1) in patients with mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with chronic bronchitis (CB). |
| Per valutare l'effetto di IONIS-ENaCRx sul volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica da lieve a moderata (BPCO) con bronchite cronica (CB). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of IONIS-ENaCRx on symptoms of CB;
- To evaluate the effect of IONIS-ENaCRx on quality of life (QoL)in patients of CB;
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of IONIS-ENaCRx in patients with CB;
- To evaluate the safety and tolerability of IONIS-ENaCRx compared to placebo. |
- Valutare l'effetto di IONIS-ENaCRx sui sintomi di CB;
- Valutare l'effetto di IONIS-ENaCRx sulla qualità della vita (QoL) nei pazienti con CB;
- Valutare la farmacocinetica (PK) di IONIS-ENaCRx in pazienti con CB;
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di IONIS-ENaCRx rispetto al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetic Analysis:
Approximately 24 patients will have PK analysis. The plasma PK of ION 827359 will be assessed in subjects from the PK subgroup following inhalational administration by nebulization. Non-compartmental PK analysis of ION 827359 will be carried out on each individual subject data set. The maximum observed drug concentration (Cmax) and the time taken to reach maximal concentration (tmax) will be obtained directly from the concentration-time data.
Fiberoptic Bronchoscopy:
A subset of approximately 18 subjects will undergo bronchoscopy during the Screening Period, and then after completing the 13 weeks of active treatment. Following informed consent, subjects will be pre-medicated as per the usual practice at the research site.
HRCT scans:
A subset of 60 patients will undergo HRCT of their lungs during Screening and on Day 92. Each site performing these scans will be individually trained in the scanning protocol, sending images to the central vendor, and monitoring patients breathing during the scan.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Analisi Farmacocinetica:
Circa 24 pazienti saranno sottoposti ad analisi PK. La PK plasmatica di ION 827359 sarà valutata in soggetti del sottogruppo PK dopo somministrazione per inalazione mediante nebulizzazione. L'analisi PK non compartimentale di ION 827359 verrà eseguita su ciascun set di dati di singoli soggetti. La massima concentrazione di farmaco osservata (Cmax) e il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (tmax) saranno ottenuti direttamente dai dati sul tempo di concentrazione.
Broncoscopia a fibre ottiche:
Un sottogruppo di circa 18 soggetti sarà sottoposto a broncoscopia durante il periodo di screening, quindi dopo aver completato le 13 settimane di trattamento attivo. A seguito del consenso informato, i soggetti saranno pre-curati secondo la prassi abituale nel centro clinico.
HRCT scans:
Un sottogruppo di 60 pazienti sarà sottoposto a terapia ormonale sostitutiva dei polmoni durante lo screening e il giorno 92. Ogni sito che esegue queste scansioni verrà addestrato individualmente nel protocollo di scansione, inviando immagini al vendor centrale e monitorando i pazienti che respirano durante la scansione.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law and be able to comply with all study requirements;
2. Males or females. Aged 40–70 inclusive at the time of informed consent;
3. Females must be non-pregnant and non-lactating, and either surgically sterile (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy) or postmenopausal (defined as 12 months of spontaneous amenorrhea without an alternative medical cause and follicle stimulating hormone (FSH) levels in the postmenopausal range for the laboratory involved). Males must be surgically sterile or abstinent*, if engaged in sexual relations with a female of child-bearing potential, the subject must be using a highly effective contraceptive method from the time of signing the informed consent form until at least 10 weeks after the last dose of Study Drug (ION- 827359 or placebo):
a. * Abstinence is only acceptable as true abstinence, i.e., when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a trial and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
4. BMI < 35.0 kg/m2;
5. Patients with a diagnosis of COPD as defined by the American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS):
a. Ability to perform acceptable and reproducible spirometry;
b. Post-bronchodilator (4 puffs of albuterol) spirometry at Screening demonstrating the following:
I. FEV1/ forced vital capacity (FVC) ratio of < 0.70;
ii. FEV1 = 50% and = 90% of predicted normal
6. Clinically stable COPD in the 4 weeks prior to Screening (Visit 1);
7. Current and former smokers with smoking history of = 20 pack years;
8. Meet SGRQ definition of CB;
9. CAT score = 10 |
1. Deve aver dato il consenso informato scritto (firmato e datato) ed eventuali autorizzazioni richieste dalla legge locale ed essere in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio;
2. Maschi o femmine. Età compresa tra 40 e 70 (compresi) al momento del consenso informato;
3. Le femmine non devono essere incinte e non in lattazione e chirurgicamente sterili (ad es. Occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale) o postmenopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e ormone follicolo-stimolante (FSH) livelli nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio interessato). I maschi devono essere chirurgicamente sterili o astinenti *, se coinvolti in rapporti sessuali con una femmina in età fertile, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 10 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ION- 827359 o placebo):
a. * L'astinenza è accettabile solo come vera astinenza, cioè quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (ad es. Calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulazione), dichiarazione di astinenza per la durata di una sperimentazione e sospensione non sono metodi contraccettivi accettabili.
4. BMI < 35.0 kg/m2;
5. Pazienti con diagnosi di BPCO come definito da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS);
a. Capacità di eseguire spirometrie accettabili e riproducibili;
b. Spirometria post-broncodilatatore (4 sbuffi di albuterolo) a Screening che dimostra quanto segue:
I. FEV1/capacità vitale forzata (FVC) rapporto < 0.70;
II. FEV1 = 50% e = 90% del normale previsto
6. BPCO clinicamente stabile nelle 4 settimane precedenti allo screening (Visita 1);
7. Fumatori attuali ed ex con una storia di fumatori di = 20 anni;
8. Incontra la definizione SGRQ di CB;
9. valore CTA = 10 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Clinically significant abnormalities in medical history or physical examination;
2. Screening lab results as follows, or any other clinically significant abnormalities in screening lab values that would render a subject unsuitable for inclusion: a. Urine protein/creatinine (P/C) ratio =0.3 mg/mg. In the event of P/C ratio above this threshold eligibility may be confirmed by a quantitative total urine protein measurement of < 300 mg/24 hr; b. Positive test for blood on urinalysis. In the event of a positive test eligibility may be confirmed with urine microscopy showing = 5 red blood cells per high power field; c. ALT, AST, bilirubin, ALP, serum creatinine, BUN > 1.5 × upper ULN; d. Platelet count < LLN; e. Serum potassium > 5.2 mmol/L; f. Estimated GFR < 60 mL/min;
3. Any active infection requiring systemic antiviral or antimicrobial therapy that will not be completed prior to first day Study Drug product is administered to the patient;
4. Unwillingness to comply with study procedures, including follow-up, as specified by this protocol, or unwillingness to cooperate fully with the Investigator;
5. Active infection with HIV, hepatitis C or hepatitis B;
6. Uncontrolled hypertension (BP > 160/100 mm Hg);
7. Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Patients with a history of other malignancies that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 5 years may also be eligible if approved by the PI and reviewed by the Sponsor medical monitor;
8. Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within 1 month of Screening, or 5 half-lives of investigational agent, whichever is longer;
9. Previous treatment with an oligonucleotide within 4 months of screening if single dose received, or within 12 months of screening if multiple doses received;
10. Clinically important pulmonary disease other than COPD;
11. Asthma as a primary or main diagnosis according to the GINA guidelines or other accepted guidelines. Patients with a past medical history of asthma may be included;
12. Treatment with systemic corticosteroids and/or antibiotics, and/or hospitalization for a COPD exacerbation within 4 weeks prior to enrolment (V1);
13. Acute upper or lower respiratory infection requiring antibiotics or antiviral medication within 4 weeks prior to enrolment (V1);
14. Long term oxygen therapy;
15. Patients participating in, or scheduled for, an intensive (active) COPD rehabilitation program;
16. Recent history of, or current drug or alcohol abuse;
17. Concomitant medication restrictions: Oral anticoagulants, oral steroids, theophylline, chronic azithromycin, or roflumilast;
18. Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator would make the subject unsuitable for inclusion, or could interfere with the subject participating in or completing the study;
19. A positive PCR test for SARS-CoV-2 at any time prior to randomization. |
1. Anomalie clinicamente significative nella storia medica o nell'esame obiettivo;
2. I risultati del laboratorio di screening come segue o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei valori del laboratorio di screening che renderebbe un soggetto non idoneo per l'inclusione: a. Rapporto proteina urinaria/creatinina (P/C) = 0,3 mg / mg. Nel caso di un rapporto P/C superiore a questa soglia, l'ammissibilità può essere confermata da una misurazione quantitativa totale delle proteine urinarie <300 mg / 24 ore; b. Test positivo per sangue su analisi delle urine. In caso di test positivo, l'ammissibilità può essere confermata con microscopia urinaria che mostra = 5 globuli rossi per campo ad alta potenza; c. ALT, AST, bilirubina, ALP, creatinina sierica, BUN> 1,5 × ULN superiore; d. Conta piastrinica <LLN; e. Potassio sierico> 5,2 mmol / L; f. GFR stimato <60 mL / min;
3. Qualsiasi infezione attiva che richiede una terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima del primo giorno di studio Il farmaco viene somministrato al paziente;
4. Riluttanza a rispettare le procedure di studio, incluso il follow-up, come specificato dal presente protocollo, o riluttanza a cooperare pienamente con l'investigatore;
5. Infezione attiva con HIV, epatite C o epatite B;
6. Ipertensione non controllata (BP> 160/100 mm Hg);
7. Malignità entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo. I pazienti con una storia di altre neoplasie che sono stati trattati con intento curativo e che non hanno recidiva entro 5 anni possono anche essere ammissibili se approvati dall'IP e rivisti dal monitor medico dello sponsor;
8. Trattamento con un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro 1 mese dallo screening o 5 emivite dell'agente investigativo, a seconda di quale sia il periodo più lungo:
9. Trattamento precedente con un oligonucleotide entro 4 mesi dallo screening in caso di singola dose ricevuta o entro 12 mesi dallo screening in caso di dosi multiple ricevute;
10. Malattia polmonare clinicamente importante diversa dalla BPCO;
11. Asma come diagnosi primaria o principale secondo le linee guida GINA o altre linee guida accettate. I pazienti con una storia medica passata di asma possono essere inclusi;
12. Trattamento con corticosteroidi sistemici e / o antibiotici e / o ricovero per esacerbazione della BPCO entro 4 settimane prima dell'arruolamento (V1);
13. Infezione respiratoria acuta superiore o inferiore che richiede antibiotici o farmaci antivirali entro 4 settimane prima dell'arruolamento (V1);
14. Ossigenoterapia a lungo termine;
15. Pazienti che partecipano o programmano un programma di riabilitazione BPCO intensivo (attivo);
16. Storia recente o abuso attuale di droghe o alcol;
17. Limitazioni farmacologiche concomitanti: anticoagulanti orali, steroidi orali, teofillina, azitromicina cronica o roflumilast;
18. Possedere altre condizioni che, a giudizio dell'Investigatore, renderebbero il soggetto inadatto all'inclusione o potrebbero interferire con il soggetto che partecipa o completa lo studio;
19. Un test PCR positivo per SARS-CoV-2 in qualsiasi momento prima della randomizzazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to the primary time point (defined as the average of Weeks 13 and 14) in FEV1 compared to placebo |
| Variazione dal basale al punto temporale primario (definito come media delle settimane 13 e 14) nel FEV1 rispetto al placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Average of Weeks 13 and 14 |
| Media delle settimane 13 e 14 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in the EXACT respiratory symptoms (E-RS) (evaluating respiratory symptoms) daily symptom diary to the primary time point
- Change from baseline in the COPD assessment test (CAT) to the Week 14 time point
- Change from baseline in St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) to the Week 14 time point
- Change from baseline in post-bronchodilator FEV1
- Pharmacokinetics (Section 1.2.3.1)
- Safety Secondary Endpoints
- Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAE)
- Abnormal findings in laboratory assessments, electrocardiogram (ECGs), and vital signs |
- Passaggio dal basale del diario dei sintomi giornaliero EXACT sintomi respiratori (E-RS) (valutazione dei sintomi respiratori) al punto temporale primario
- Passaggio dal basale del test di valutazione della BPCO (CAT) al punto temporale della settimana 14
- Passaggio dal basale del questionario respiratorio di San Giorgio (SGRQ) al punto temporale della settimana 14
- Variazione rispetto al basale nel FEV1 post-broncodilatatore
- Farmacocinetica (sezione 1.2.3.1)
- Endpoint secondari di sicurezza
- Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
- Risultati anomali nelle valutazioni di laboratorio, elettrocardiogramma (ECG) e segni vitali |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 13 weeks |
| Fino a 13 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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