| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of loncastuximab tesirine combined with rituximab compared to standard immunochemotherapy |
| Valutare l'efficacia di loncastuximab tesirina combinata con rituximab rispetto alla immunochemioterapia standard |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Characterize the safety profile of loncastuximab tesirine combined with rituximab
Characterize the pharmacokinetic (PK) profile of loncastuximab tesirine combined with rituximab
Evaluate the immunogenicity of loncastuximab tesirine combined with rituximab
Evaluate the impact of loncastuximab tesirine combined with rituximab treatment on treatment-related and disease-related symptoms, patient-reported functions, and overall health status |
Caratterizzare il profilo di sicurezza di loncastuximab tesirina in associazione con rituximab
Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di loncastuximab tesirina in associazione con rituximab
Valutare l'immunogenicità di loncastuximab tesirina in associazionecon rituximab
Valutare l'impatto di loncastuximab tesirina in associazione con il trattamento con rituximab sui sintomi correlati al trattamento e alla malattia, sulle funzioni riferite dal paziente e sullo stato di salute generale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient aged 18 years or older
2. Pathologic diagnosis of DLBCL, as defined by the 2016 World Health Organization classification (including patients with DLBCL transformed from indolent lymphoma), or high-grade B cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements
3. Relapsed (disease that has recurred following a response) or refractory (disease that failed to respond to prior therapy) disease following at least one multi-agent systemic treatment regimen
4. Not considered by the investigator to be a candidate for stem cell transplantation based on performance status, advanced age, and/or significant medical comorbidities such as organ dysfunction
5. Patients who have received previous CD19-directed therapy must have a biopsy which shows CD19 expression after completion of the CD19-directed therapy
6. Measurable disease as defined by the 2014 Lugano Classification as assessed by positron-emission tomography (PET) – computed tomography (CT) or by CT or magnetic resonance imaging (MRI) if tumor is not fluorodeoxyglucose (FDG)-avid on screening PET-CT
7. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (or minimum 10 freshly cut unstained slides if block is not available)
Note: Any biopsy since initial diagnosis is acceptable, but if several samples are available, the most recent sample is preferred.
8. ECOG performance status 0-2
9. Adequate organ function as defined by screening laboratory values within the following parameters:
a. Absolute neutrophil count =1000/µL (off growth factors at least 72 hours)
b. Platelet count =75000/µL without transfusion within the past 2 weeks
c. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and gamma glutamyl transferase (GGT) =2.5 × the upper limit of normal (ULN)
d. Total bilirubin =1.5 × ULN (patients with known Gilbert’s syndrome may have a total bilirubin up to =3 × ULN)
e. Calculated creatinine clearance =30 mL/min by the Cockcroft and Gault equation
Note: A laboratory assessment may be repeated a maximum of two times during the Screening period to confirm eligibility.
10. Negative beta-human chorionic gonadotropin (ß-hCG) pregnancy test within 7 days prior to start of study drug (Cycle 1 Day 1) for women of childbearing potential
11. Women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception from the time of giving informed consent until at least 9 months after the last dose of loncastuximab tesirine. Men with female partners who are of childbearing potential must agree that they will use a highly effective method of contraception from the time of giving informed consent until at least 6 months after the patient receives his last dose of loncastuximab tesirine. |
1. Paziente maschio o femmina di almeno 18 anni di età
2. Diagnosi patologica di DLBCL, definita secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2016 (compresi i pazienti affetti da DLBCL trasformato da linfoma indolente) o linfoma delle cellule B di grado elevato, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6
3. Malattia recidivata (malattia con recidiva a seguito di una risposta) o refrattaria (malattia che non ha risposto alla terapia precedente) dopo almeno un regime di trattamento sistemico multiplo
4. Non considerato essere dallo Sperimentatore un candidato per il trapianto di cellule staminali in base al performance status, all'età avanzata e/o a comorbidità mediche significative come la disfunzione d'organo
5. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta contro CD19 devono avere una biopsia che dimostri l'espressione di CD19 dopo il completamento della terapia diretta contro CD19
6. Malattia misurabile, definita secondo la classificazione di Lugano del 2014, valutata utilizzando tomografia a emissione di positroni (PET) e tomografia computerizzata (TC) oppure una scansione TC o di risonanza magnetica (RM) se il tumore non è avido di fluorodeossiglucosio (FDG) allo screening PET-TC
7. Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE, formalin fixed paraffin embedded) (oppure un minimo di 10 vetrini di tessuto tumorale appena asportato e non colorato se il blocchetto non è disponibile)
Nota: è accettabile qualsiasi biopsia dalla diagnosi iniziale, ma se sono disponibili diversi campioni, è preferibile quello più recente.
8. Performance status secondo l'ECOG 0-2
9. Funzionalità adeguata degli organi definita dai valori di laboratorio di screening entro i seguenti parametri:
a. Conta assoluta dei neutrofili =1.000/µl (in assenza di fattori di crescita per almeno 72 ore)
b. Conta delle piastrine =75.000/µl in assenza di trasfusioni nelle ultime 2 settimane
c. Alanina amminotransferasi (ALT), aspartato amminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT) =2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
d. Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (i pazienti con sindrome di Gilbert nota possono avere un valore di bilirubina totale fino a =3 volte il limite superiore della norma)
e. Clearance della creatinina calcolata usando l'equazione di Cockcroft-Gault =30 ml/min
Nota: una valutazione di laboratorio può essere ripetuta al massimo due volte durante il periodo di Screening per confermare l'idoneità.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulla beta-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) negativo nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio (Ciclo 1 Giorno 1)
11. Le donne in età fertile devono accettare di usare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dell'espressione del consenso informato fino ad almeno 9 mesi dopo l'ultima dose di loncastuximab tesirina. I soggetti di sesso maschile con partner femminile in età fertile devono accettare di usare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dell'espressione del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo che il paziente riceve la sua ultima dose di loncastuximab tesirina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with loncastuximab tesirine
2. Previous treatment with R-GemOx
3. Known history of hypersensitivity to or positive serum human ADA to a CD19 antibody
4. Pathologic diagnosis of Burkitt lymphoma
5. Active second primary malignancy other than non-melanoma skin cancers, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer, ductal or lobular carcinoma in situ of the breast, or other malignancy that the Sponsor’s medical monitor and Investigator agree and document should not be exclusionary
6. Autologous transplant within 30 days prior to start of study drug (Cycle 1 Day 1)
7. Allogeneic transplant within 60 days prior to start of study drug (Cycle 1 Day 1)
8. Active graft-versus-host disease
9. Post-transplantation lymphoproliferative disorders
10. Active autoimmune disease, including motor neuropathy considered of autoimmune origin and other central nervous system (CNS) autoimmune disease
11. Human immunodeficiency virus (HIV) seropositive with any of the following:
a. CD4+ T-cell (CD4+) counts <350 cells/µL
b. Acquired immunodeficiency syndrome-defining opportunistic infection within 12 months prior to screening
c. Not on anti-retroviral therapy, or on anti-retroviral therapy for <4 weeks at the time of screening
d. HIV viral load =400 copies/mL
12. Serologic evidence of chronic hepatitis B virus (HBV) infection and unable or unwilling to receive standard prophylactic antiviral therapy or with detectable HBV viral load
13. Serologic evidence of hepatitis C virus (HCV) infection without completion of curative treatment or with detectable HCV viral load
14. History of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis
15. Lymphoma with active CNS involvement, including leptomeningeal disease
16. Clinically significant third space fluid accumulation (i.e., ascites requiring drainage or pleural effusion that is either requiring drainage or associated with shortness of breath)
17. Breastfeeding or pregnant
18. Uncontrolled hypertension (blood pressure =160/100 mm Hg repeatedly), unstable angina, congestive heart failure (greater than New York Heart Association class II), electrocardiographic evidence of acute ischemia, coronary angioplasty or myocardial infarction within 6 months prior to screening, uncontrolled atrial or ventricular cardiac arrhythmia, poorly controlled diabetes, severe chronic pulmonary disease, or other serious medical condition which is likely to significantly impair the patient’s ability to tolerate the study treatment
19. Major surgery, radiotherapy, chemotherapy or other antineoplastic therapy within 14 days prior to start of study drug (Cycle 1 Day 1), except shorter if approved by the Sponsor
20. Use of any other experimental medication within 14 days or 5 half-lives prior to start of study drug (Cycle 1 Day 1)
21. Received live vaccine within 4 weeks of Cycle 1 Day 1
22. Failure to recover to =Grade 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0) from acute non hematologic toxicity (except alopecia) due to previous therapy prior to screening
23. Congenital long QT syndrome or a corrected QTcF interval of =480 ms at screening (unless secondary to pacemaker or bundle branch block)
24. Any other significant medical illness, abnormality, or condition that would, in the Investigator’s judgment, make the patient inappropriate for study participation or put the patient at risk
25. Known history of hypersensitivity to oxaliplatin or any of its excipients |
1. Precedente trattamento con loncastuximab tesirina
2. Precedente trattamento con R-GemOx
3. Anamnesi nota di ipersensibilità/ADA umana sierica positiva ad anticorpo anti-CD19
4. Diagnosi patologica di linfoma di Burkitt
5. Seconda neoplasia attiva diversa da tumori cutanei non melanocitici, cancro della prostata non metastatico, cancro della cervice in situ, carcinoma della mammella duttale o lobulare in situ o altro tumore maligno che il monitor medico dello Sponsor e lo Sperimentatore stabiliscono e documentano che non debba essere escluso
6. Trapianto autologo nei 30giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio(Ciclo1Giorno1)
7. Trapianto allogenico nei 60giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio(Ciclo1Giorno1)
8. Malattia del trapianto contro l'ospite attiva
9. Disturbi linfoproliferativi post-trapianto
10. Malattia autoimmune attiva,compresa la neuropatia motoria considerata di origine autoimmune e altre malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale(SNC)
11. Sieropositività al virus della immunodeficienza umana(HIV)con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a. Conta delle cellule-TCD4+ <350cellule/µl
b. Un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita nei12mesi precedenti lo screening
c. Nessun trattamento con terapia antiretrovirale oppure in terapia antiretrovirale per <4 settimane al momento dello screening
d. Carica virale diHIV =400copie/ml
12. Evidenza sierologica di infezione da virus dell'epatite B cronica(HBV)e impossibilità o riluttanza a ricevere una terapia antivirale profilattica standard o con carica virale HBV rilevabile
13. Evidenza sierologica di infezione da virus dell'epatite C(HCV)senza completamento del trattamento curativo o con carica virale HCV rilevabile
14. Anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica
15. Linfoma con coinvolgimento attivo del SNC, compresa la malattia leptomeningea
16. Accumulo di liquido nel terzo spazio clinicamente significativo(ad es, ascite che richiede un drenaggio o versamento pleurico che richiede un drenaggio o associato a dispnea)
17. Allattamento o gravidanza
18. Ipertensione non controllata(pressione arteriosa costantemente=160/100 mm Hg),angina instabile,insufficienza cardiaca congestizia(maggiore della ClasseII secondo la New York Heart Association), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta,angioplastica coronarica o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening, aritmia cardiaca atriale o ventricolare non controllata, diabete non opportunamente controllato, malattia polmonare cronica grave o altra condizione clinica grave che potrebbe compromettere significativamente la capacità del paziente di tollerare il trattamento dello studio
19. Intervento chirurgico maggiore, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antineoplastica nei14giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio (Ciclo1Giorno1), a meno che lo Sponsor non approvi un periodo più breve
20. Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 14giorni o 5emivite prima dell'inizio del trattamento con il farmaco dello studio (Ciclo1Giorno1)
21. Somministrazione di un vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti il Ciclo1 Giorno1
22. Mancato recupero da tossicità non ematologica (ad eccezione dell'alopecia) da =Grado 1 (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi - Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5.0) ad acuta dovuta a terapia precedente prima dello screening
23. Sindrome del QT lungo congenita o intervallo QTcF corretto =480 ms allo screening (a meno che non sia secondaria alla presenza di pacemaker o di blocco di branca isolato)
24. Qualsiasi altra patologia, anomalia o condizione clinica significativa che, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio o lo metterebbe a rischio
25. Anamnesi nota di ipersensibilità a oxaliplatino o uno qualunque dei suoi eccipienti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) defined as the time between randomization and the first documentation of recurrence or progression by independent central review, or death from any cause |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come l'intervallo tra la randomizzazione e la prima documentazione di recidiva o progressione secondo una revisione centrale indipendente, oppure il decesso per qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline (screening), 6 weeks post-dose,12 weeks post-dose, then every 12 weeks until EOT. If no progression at EOT and no initiation of a new anti-cancer therapy, then every 12 weeks for 1 year post-EOT, then every 6 months until disease progression for up to 4 years from EOT |
| Dal basale (screening), 6 settimane dopo la dose, 12 settimane dopo la dose, poi ogni 12 settimane fino alla fine dello stuidio (EOT). Se nessuna progressione all'EOT e nessun inizio di una nuova terapia antitumorale, allora ogni 12 settimane per 1 anno dopo l'EOT, poi ogni 6 mesi fino alla progressione della malattia fino a 4 anni dall'EOT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS) defined as the time between randomization and death from any cause
• Overall response rate (ORR) by independent central review according to the 2014 Lugano classification. Overall response rate is defined as the proportion of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR)
• CR rate by independent central review defined as the proportion of patients with a BOR of CR
• Duration of Response (DOR) defined as the time from first documentation of response to recurrence or progression by independent central review, or death from any cause
• Frequency and severity of adverse events (AEs)
• Changes from baseline of safety laboratory variables, vital signs, physical examinations, eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status, and electrocardiograms (ECGs)
• Concentrations and PK parameters of loncastuximab tesirine pyrrolobenzodiazepine (PBD)-conjugated antibody, total antibody and SG3199 unconjugated warhead
• Anti-drug antibody (ADA) titers to loncastuximab tesirine after treatment with loncastuximab tesirine
• Changes in patient-reported outcomes (PROs) (e.g., symptoms, functions, and overall health status) from baseline as evaluated by EORTC QLQ-C30, Lymphoma subscale (LymS) of FACT-Lym, GP5 item of FACT-Lym, and EQ-5D-5L |
• Sopravvivenza complessiva (OS) definita come il lasso di tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
• Tasso di risposta complessiva (ORR) secondo revisione centrale indipendente, in base alla classificazione di Lugano del 2014. Il tasso di risposta complessiva è definito come la percentuale di azienti con una risposta complessiva migliore (BOR) di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR)
• Tasso di CR secondo revisione centrale indipendente definito come la percentuale di pazienti con una BOR di CR
• Durata della risposta (DOR) definita come l'intervallo tra la prima documentazione di risposta a recidiva o progressione secondo una revisione centrale indipendente oppure il decesso per qualsiasi causa
• Frequenza e gravità degli eventi avversi (EA)
• Variazioni rispetto al basale delle variabili di sicurezza di laboratorio, dei segni vitali, degli esami obiettivi, del performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e degli elettrocardiogrammi (ECG)
• Concentrazioni e parametri farmacocinetici del coniugato anticorpo-loncastuximab tesirina pirrolobenzodiazepina (PBD), dell'anticorpo totale e della parte citotossica SG3199 non coniugata
• Titoli di anticorpo anti-farmaco (ADA) rispetto a loncastuximab tesirina dopo il trattamento con loncastuximab tesirina
• Variazioni degli esiti riferiti dai pazienti (PRO) (ad esempio, sintomi, funzioni e stato di salute generale) rispetto al basale confermate da EORTC QLQ-C30, sottoscala del Linfoma (LymS) di FACT-Lym, elemento GP5 di FACT-Lym ed EQ 5D-5L |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| There are different timepoints for the evaluation of the secondary endpoints |
| Esistono tempistiche diverse per la valutazione degli endpoint secondari |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit or last scheduled procedure for the last patient |
| Ultima visita o ultima procedura programmata per l'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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