| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| For patients with advanced/metastatic gastric adenocarcinomas in progression |
| Pour les patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac métastatiques ou avancés en progression |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| For patients with advanced/metastatic gastric adenocarcinomas in progression |
| Pour les patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac métastatiques ou avancés en progression |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071114 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of personalized targeted immunotherapy combinations in recurrent advanced/metastatic gastric carcinoma patients, assessed by the objective response rate (ORR). |
| Evaluer l’efficacité de combinaisons d’immunothérapies personnalisées chez des patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac métastatiques ou avancés en rechute sur le taux de réponse objective (ORR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess other efficacy parameters of personalized targeted immunotherapy combinations in recurrent advanced/recurrent metastatic gastric carcinoma patients with survival analyses (PFS, OS)
- To assess the safety of personalized targeted immunotherapy combinations in metastatic/advanced gastric carcinoma patients, assessed by NCI-CTCAE.
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- Evaluer l’efficacité de combinaisons d’immunothérapies personnalisées chez des patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac métastatiques ou avancés en rechute sur la survie sans progression et la survie globale (PFS et OS).
- Evaluer la tolérance de combinaisons d’immunothérapies personnalisées chez des patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac métastatiques ou avancés en rechute selon la classification NCI-CTCAE.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically and/or cytologically documented recurrent advanced/metastatic gastric adenocarcinomas previously treated with a platinum and fluoropyrimidine-based regimen.
- Patients older than 18 years
- Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
- Patients must have documented disease progression
- Patients who have measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
- Accessible tumor lesion (primitive lesion or metastasis) for trial dedicated tumor biopsy.
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% by echocardiogram (echo) or multigated acquisition (MUGA) scan within 28 days before day 1 of treatment.
- Child-Pugh class A
- Patients must have normal organ and marrow function:
o Absolute neutrophil count ≥ 1,000/μL, platelets ≥ 75,000/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dL
o Total bilirubin ≤ 1.5 ULN except subject with documented Gilbert's syndrome, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × institutional ULN, Serum alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN. Patients with bone metastases: alkaline phosphatase ≤ 5 x ULN.
o Albumin > 2.5 mg/dL.
o Glomerular filtration rate ≥ 60 mL/min as determined by the CKD-EPI equation (or reference methodology such as Iohexol or isotopic technic).
o Urine dipstick for proteinuria < 2+. If urine dipstick is ≥ 2+, 24-hour urine must demonstrate < 1 g of protein in 24 hours.
o Normal blood pressure or adequately treated and controlled hypertension (systolic BP ≤ 150 mmHg and/or diastolic BP ≤ 90 mmHg).
- Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 8 days of initiating protocol therapy.
- Female patients of childbearing potential must agree to use contraceptive methods with a low failure rate (< 1% per year) during the treatment period and for 6 months after the last dose of study drugs.
- Patient is capable of understanding and complying with the protocol and has signed the informed consent document.
- Patients affiliated to a social insurance regime |
- Adénocarcinomes gastriques métastatiques ou avancés en rechute, histologiquement et/ou cytologiquement documentés, prétraités par une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine.
- Patients âgés de plus de 18 ans
- ECOG PS ≤ 2
- Patients présentant une progression documentée de la maladie
- Patients présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST V1.1
- Lésion tumorale accessible (lésion primitive ou métastases) pour la réalisation d’une biopsie dédiée à l’essai
- LVEF ≥ 50% par échocardiographie ou MUGA dans les 28 jours avant le jour 1 du traitement
- Classe A du score de Child-Pugh
- Fonctions normales:
o ANC ≥ 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL
o Bilirubine ≤ 1.5 x LSN sauf pour un sujet atteint du syndrome de Gilbert, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2.5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si présence de métastases osseuses
o Albumine > 2.5 mg/dL
o Débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min estimé par l’équation CKD-EPI (ou selon la méthode de référence telle que iohexol ou technique isotopique)
o Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+. Les patients dont la protéinurie est ≥ 2+ doivent faire l’objet d’un recueil des urines de 24h et présenter une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles
o Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (tension systolique ≤ 150 mmHg et/ou diastolique ≤ 90 mmHg)
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 8 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude.
- Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes contraceptives avec un faible taux d’échec (< 1% par an) pendant la période de traitement et pendant les 6 mois qui suivent la dernière dose du traitement à l’étude.
- Patients capables de comprendre et de se conformer au protocole, ayant signé le consentement éclairé.
- Patients affiliés à un régime de sécurité sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients pretreated with one of the experimental drugs, or with ramucirumab.
- Uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to, ongoing or active infection, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, congestive heart failure-New York Heart Association Class III or IV, active ischemic heart disease, myocardial infarction within the previous six months, uncontrolled diabetes mellitus, gastric or duodenal ulceration diagnosed within the previous 6 months, chronic liver or renal disease, or severe malnutrition.
- Current peripheral neuropathy of Grade ≥ 3 according to National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0
- Active, second potentially life-threatening cancer
- Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS). Patient with a history of localized malignancy diagnosed over 5 years ago may be eligible provided he completed her adjuvant systemic therapy and remains free of recurrent or metastatic disease.
- Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). The following are exceptions to this criterion:
• Patients with vitiligo or alopecia
• Patients with hypothyroidism (e.g., following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement
• Any chronic skin condition that does not require systemic therapy
• Patients without active disease in the last 5 years may be included but only after consultation with the study physician
- Major surgery within 28 days before cycle 1, day 1
- Active infection requiring iv antibiotics at day 1 of cycle 1
- Medical condition that requires chronic systemic steroid therapy or on any other form of immunosuppressive medication. For example, patients with autoimmune disease that requires systemic steroids or immunosuppression agents should be excluded. Replacement therapy (eg., thyroxine, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
- Symptomatic intrinsic lung disease or extensive tumor involvement of the lungs, resulting in dyspnea at rest
- Patient is positive for the human immunodeficiency virus (HIV), HepBsAg, or HCV RNA.
- Live vaccine within 28 days of planned start of study therapy
- History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation and/or intra-abdominal abscess within the previous 6 months
- History of Type I or Type II diabetes mellitus requiring insulin
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to any of the components of atezolizumab, bevacizumab or ipatasertib
- Participation in other interventional clinical research that may interfere with the experimental drugs efficacy
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- Patients précédemment traités par l’un des médicaments expérimentaux, ou par le ramucirumab.
- Pathologie intercurrente non contrôlée, y compris mais non limité à infection en cours ou active, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association, maladie cardiaque ischémique active, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion, diabète non contrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué dans les 6 mois précédant l’inclusion, maladie hépatique ou rénale chronique, ou malnutrition sévère.
- Neuropathie périphérique de grade ≥ 3 selon la classification NCI-CTCAE V5.0.
- Deuxième cancer actif, potentiellement mortel.
- Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un cancer de la peau non-mélanome adéquatement traité, d’un cancer in situ du col de l’utérus traité curativement, d’un carcinome canalaire in situ (CCIS). Un patient avec des antécédents de tumeur maligne localisée et diagnostiquée il y a plus de 5 ans peut être éligible s’il a terminé son traitement systémique adjuvant et s’il est en rémission complète.
- Présence ou antécédent de maladie inflammatoire ou auto-immune (incluant maladie intestinale inflammatoire [e.g. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l’exception de la diverticulose], lupus érythémateux systémique, sarcoïdose, maladie de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Graves, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
• Patients avec vitiligo ou alopécie
• Patients avec un hypothyroïdisme (e.g. maladie de Hashimoto) stable sous hormonothérapie substitutive
• Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
• Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation avec le médecin de l'étude
- Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le 1er jour du cycle 1
- Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au 1er jour du cycle 1
- Condition médicale nécessitant un traitement chronique par corticoïdes systémiques ou tout autre traitement immunosuppresseur. Par exemple, les patients atteints d’une maladie auto-immune nécessitant des corticoïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. L’hormonothérapie substitutive (e.g. thyroxine ou corticoïdes physiologiques en cas d’insuffisance surrénale ou hypophysaire…) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
- Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée au repos
- Patients présentant une sérologie positive pour le virus d’immunodéficience humaine (HIV), HepBsAg, ou HCV RNA.
- Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
- Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale et/ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l’inclusion
- Antécédent de diabète de type 1 ou de type 2 nécessitant de l’insuline
- Antécédent d’allergie sévère, choc anaphylactique ou réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
- Hypersensibilité connue à l’un des composants de l’atezolizumab du bevacizumab ou de l’ipatasertib.
- Participation à une autre recherche interventionnelle qui pourrait interférer avec l’efficacité des médicaments expérimentaux.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate, using iRECIST, defined as the percentage of patients experiencing a complete response or a partial response, as their best tumor responses during the whole treatment period. |
| Taux de réponse objective, évalué selon les critères iRECIST, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète ou partielle en considérant la meilleure réponse tumorale pendant toute la période de traitement. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The whole treatment period. |
| Toute la période de traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival evaluated according to iRECIST criteria.
- Overall survival.
- Toxicity using NCI-CTCAE v5.0.
- Translational research: tumor immune gene expression (inflamed, excluded, desert), tumor mutational load and circulating DNA mutational load, kinetics of circulating hPG80, gut microbiome flora.
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- Survie sans progression évaluée selon les critères iRECIST.
- Survie globale.
- Toxicité selon NCI-CTCAE V5.0.
- Recherche translationnelle: expression des gènes immunitaires (inflamed, excluded, desert), charge mutationnelle de la tumeur et charge mutationnelle de l’ADN circulant, cinétique de l’hPG80 circulant, flore microbienne intestinale.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The whole treatment period or at the end of treatment |
| Toute la période de traitement ou à la fin du traitement |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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