| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| insufficienza cardiaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medical condition in which the heart is not pumping as well as it should be. |
| Condizione medica in cui il cuore non sta pompando bene come dovrebbe |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of finerenone to placebo in reducing the rate of the composite CV endpoint. |
| Dimostrare la superiorità di finerenone rispetto a placebo nella riduzione della percentuale dell’endpoint CV composito. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine superiority of finerenone to placebo for each secondary endpoint.
2. To assess the safety and tolerability of finerenone. |
1. Determinare la superiorità di finerenone rispetto a placebo per ogni endpoint secondario
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di finerenone |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant (male or female) must be aged 40 years and older, at the time of signing the informed consent.
2. Diagnosis of heart failure with NYHA class II–IV, ambulatory or hospitalized primarily for heart failure.
3. Treated with diuretics for at least 30 days prior to randomization.
4. Documented LVEF of =40% measured by any modality within the last 12 months.
5. Structural heart abnormalities based on any local imaging measurement within the last 12 months, defined by at least one of the following findings: LAD =3.8cm, LAA =20cm² , LAVI >30 mL/m² , LVMI =115 g/m² (¿)/ 95 g/m² (¿), septal thickness or posterior wall thickness =1.1 cm.
6. NT-proBNP =300 pg/mL (BNP = 100 pg/mL) in SR or NT-proBNP =900pg/mL (BNP = 300 pg/mL) in AF obtained at the following time:
- Within 90 days prior to randomization if patient had been hospitalized for HF requiring initiation or change in HF therapy or if patient had an urgent visit for HF requiring intravenous (IV) diuretic therapy, both within 90 days prior to randomization.
OR
- Within 30 days prior to randomization if patient has not been hospitalized for HF nor had an urgent HF visit within the past 90 days.
7. Women of childbearing potential can only be included in the study if a pregnancy test is negative at screening and baseline and if they agree to use adequate contraception which is consistent with local regulations regarding the methods for contraception for those participating in clinical trials.
8. Capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
I partecipanti sono ritenuti eleggibili per lo studio soltanto se si applicano tutti i seguenti criteri: Età
1. Il partecipante deve avere un’età pari o superiore a 40 anni alla data della firma del consenso informato.
Tipologia di partecipante e caratteristiche della malattia:
2. Diagnosi di insufficienza cardiaca di classe II–IV secondo NYHA, paziente ambulatoriale o ospedalizzato primariamente per insufficienza cardiaca (se un paziente ospedalizzato non può essere randomizzato come paziente ricoverato, si invita a eseguire la randomizzazione quanto prima dopo le dimissioni)
3. Trattamento con diuretici per almeno 30 giorni prima della randomizzazione
4. LVEF documentata =40%, misurata con qualsiasi modalità entro gli ultimi 12 mesi, al più tardi allo screening; qualora siano disponibili diversi valori, devono essere riferiti quelli più recenti. Se la LVEF non è stata misurata negli ultimi 12 mesi, può essere eseguita una nuova misurazione allo screening
5. Anomalie cardiache strutturali basate su qualsiasi metodologia di imaging entro gli ultimi 12 mesi, al più tardi allo screening, definite da almeno 1 dei seguenti risultati:
o LAD =3,8 cm, LAA =20 cm2, LAVI >30 mL/m2, LVMI =115 g/m2 (¿) / 95 g/m2 (¿), spessore del setto o spessore della parete posteriore =1,1 cm
6. NT-proBNP =300 pg/mL (BNP =100 pg/mL) in ritmo sinusale o
NT-proBNP =900 pg/mL (BNP =300 pg/mL) in fibrillazione atriale (o se lo stato della fibrillazione atriale non è noto; per i partecipanti 1, ottenuti nei seguenti punti temporali:
o Entro 90 giorni dalla randomizzazione se il paziente è stato ospedalizzato per insufficienza cardiaca che richiede l’avvio o la variazione della terapia per l’insufficienza cardiaca oppure se il paziente è stato sottoposto a visita urgente per insufficienza cardiaca che richiede terapia diuretica per via endovenosa (EV), in entrambi i casi entro 90 giorni dalla randomizzazione
OPPURE
o Entro 30 giorni dalla randomizzazione se il paziente non è stato ospedalizzato per HF e non è stato sottoposto a visita urgente per insufficienza cardiaca negli ultimi 90 giorni.
Sesso
7. Pazienti di sesso maschile o femminile.
Le pazienti in età potenzialmente fertile possono essere incluse nello studio soltanto con test di gravidanza negativo allo screening e al basale, e se accettano di adottare un metodo contraccettivo adeguato, in conformità con le normative locali in materia di metodi anticoncezionale per le partecipanti a trial clinici.
Consenso informato
8. Capacità di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. eGFR <25 mL/min/1.73 m² at either screening or randomization visit.
2. Serum/plasma potassium >5.0 mmol/L at either screening or randomization visit.
3. Acute inflammatory heart disease, e.g. acute myocarditis, within 90 days prior to randomization
4. Myocardial infarction or any event which could have reduced the ejection fraction within 90 days prior to randomization
5. Coronary artery bypass graft surgery in the 90 days prior to randomization
6. Percutaneous coronary intervention in the 30 days prior to randomization
7. Stroke or transient ischemic cerebral attack within 90 days prior to randomization
8. Probable alternative cause of participants’ HF symptoms that in the opinion of the investigator primarily accounts for patient’s dyspnea such as significant pulmonary disease, anemia or obesity. Specifically, patients with the below are excluded:
- Severe pulmonary disease requiring home oxygen, or chronic oral steroid therapy
- History of primary pulmonary arterial hypertension
- Hemoglobin <10 g/dl
- Valvular heart disease considered by the investigator to be clinically significant
- BMI >50 kg/m2 at screening
9. SBP =160 mmHg if not on treatment with =3 blood pressure lowering medications or =180 mmHg irrespective of treatments, on 2 consecutive measurements at least 2-minute apart, at screening or at randomization
10. Life-threatening or uncontrolled arrhythmias at screening and/or randomization including but not limited to sustained ventricular tachycardia and atrial fibrillation, or atrial flutter with resting ventricular rate >110 bpm
11. Symptomatic hypotension with mean systolic blood pressure <90 mmHg at screening or at randomization
12. Any primary cause of HF scheduled for surgery, e.g. valve disease such as severe aortic stenosis or severe mitral regurgitation by the time of screening or randomization
13. History of peripartum cardiomyopathy, chemotherapy induced cardiomyopathy, viral myocarditis, right heart failure in absence of left-sided structural disease, pericardial constriction, genetic hypertrophic cardiomyopathy, or infiltrative
cardiomyopathy including amyloidosis
14. Presence of left ventricular assist device by the time of screening or randomization
15. History of hyperkalemia or acute renal failure during MRA treatment for >7 consecutive days, leading to permanent discontinuation of the MRA treatment
16. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive human chorionic gonadotrophin urine or serum test
17. Known hypersensitivity to the study intervention (active substance or excipients)
18. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh C at screening or randomization
19. Addison’s disease
20. Requirement of any IV vasodilating drug (e.g. nitrates, nitroprusside), any IV natriuretic peptide (e.g. nesiritide, carperitide), any IV positive inotropic agents, or mechanical support (intra-aortic balloon pump, endotracheal intubation, mechanical ventilation, or any ventricular assist device) within 24 hours prior to randomization
21. Participants who require treatment with more than one ACEI, ARB or angiotensin-receptor neprilysin inhibitor (ARNI), or two simultaneously at randomization
.......
... I limiti di spazio non consentono di caricare il testo completo fino al criterio n. 30 (per la parte mancante si rimanda alla sinossi in italiano del protocollo)
For 24 (as modified by Amendment 1) see Integrated Study Protocol version 2.0 |
1. eGFR <25 mL/min/1,73 m2 alla visita di screening o di randomizzazione.
2. Potassio nel siero/plasma >5,0 mmol/L alla visita di screening o di randomizzazione. NOTA: è ammessa una nuova valutazione del potassio sia alla visita di screening che alla visita di randomizzazione
3. Cardiopatia infiammatoria acuta, ad es. miocardite acuta, entro i 90 giorni precedenti la randomizzazione
4. Infarto miocardico, o qualsiasi evento che potrebbe avere ridotto la frazione di eiezione, entro i 90 giorni precedenti la randomizzazione
5. Intervento di bypass aorto-coronarico nei 90 giorni precedenti la randomizzazione
6. Intervento coronarico percutaneo nei 30 giorni precedenti la randomizzazione
7. Ictus o attacco cerebrale ischemico transitorio entro i 90 giorni precedenti la randomizzazione
8. Probabile causa alternativa dei sintomi di insufficienza cardiaca del partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, è primariamente responsabile della dispnea del paziente, quale patologia polmonare significativa, anemia o obesità. Nello specifico, sono esclusi i pazienti che manifestano le seguenti condizioni: Grave patologia polmonare che richiede uso di ossigeno a domicilio o terapia cronica con steroidi per via orale- Anamnesi di ipertensione arteriosa polmonare primaria - Emoglobina <10 g/dl - Cardiopatia valvolare considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore - Indice di massa corporea (IMC) >50 kg/m2 allo screening
9. Pressione arteriosa sistolica (PAS) =160 mmHg se non in trattamento con= 3 farmaci antipertensivio o PAS =180 mmHg indipendentemente dai trattamenti, in 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 2 minuti, allo screening o alla randomizzazione
10. Aritmie potenzialmente fatali o non controllate allo screening e/o alla randomizzazione, ivi incluse, a puro titolo esemplificativo, tachicardia ventricolare sostenuta e fibrillazione atriale, oppure flutter atriale con frequenza ventricolare a riposo >110 bpm
11. Ipotensione sintomatica con pressione arteriosa sistolica media <90 mmHg allo screening o alla randomizzazione
12. Qualsiasi causa primaria di insufficienza cardiaca per la quale sia programmato un intervento, ad es. valvulopatia, tra cui grave stenosi aortica o grave rigurgito mitrale alla data dello screening o della randomizzazione
13. Anamnesi di cardiomiopatia peripartum, cardiomiopatia indotta da chemioterapia, miocardite virale, insufficienza cardiaca destra in assenza di patologia strutturale del lato sinistro, costrizione pericardica, cardiomiopatia ipertrofica genetica o cardiomiopatia infiltrativa, inclusa amiloidosi
14. Presenza di dispositivo di assistenza ventricolare sinistra alla data dello screening o della randomizzazione
15. Anamnesi di ipercaliemia o insufficienza renale acuta durante il trattamento con MRA per >7 giorni consecutivi, con conseguente interruzione permanente del trattamento con MRA
16. Gravidanza in atto o allattamento in corso, dove con gravidanza si definisce lo stato di un individuo di sesso femminile dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da risultato positivo del test urinario o sierologico della gonadotropina corionica umana
17. Ipersensibilità nota al trattamento (principio attivo o eccipienti)
18. Insufficienza epatica di classe C secondo la classificazione Child-Pugh allo screening o alla randomizzazione
19. Malattia di Addison.
Terapia precedente/concomitante
20. Necessità di qualsiasi farmaco vasodilatatore EV (ad es. nitrati, nitroprussiato), qualsiasi peptide natriuretico EV (ad es. nesiritide, carperitide), qualsiasi agente inotropo positivo EV, o supporto meccanico (pompa a palloncino intra-aortica, intubazione endotracheale, ventilazione ....
...(a causa del superamento del numero massimo di caratteri consentito da questa sezione, per la traduzione degli ultimi criteri si rimanda alla sinossi protocollo in italiano)
24 Criterio modificato da Emendamento 1 (cfr. Sinossi italiano protocollo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the composite of Cardiovascular (CV) death and total (first and recurrent) HF
events (HHF or urgent HF visit) in HF patients (New York Heart Association [NYHA] class II–IV) and LVEF =40%. |
| Endpoint primario composito: Decesso per cause cardiovascolari (CV) ed eventi totali (primo e ricorrenti) di insufficienza cardiaca (HF) (ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca [HHF] o visite urgenti per insufficienza cardiaca) in pazienti con insufficienza cardiaca (classi II–IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) e LVEF =40%. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to end of study. |
| fino a fine studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to Month 6, 9 and 12 in Total Symptom Score (TSS) from KCCQ.
2. Time to first occurrence of composite renal endpoint: sustained decrease in eGFR =40% relative to baseline over at least 4 weeks, or sustained eGFR decline <15ml/min/1.73m2 or initiation of dialysis or renal transplantation.
3. Time to all-cause mortality. |
· Variazione rispetto al basale nei Mesi 6, 9 e 12 del punteggio totale dei sintomi (TSS, Total Symptom Score) in base al questionario KCCQ
· Tempo alla prima comparsa dell’endpoint renale composito: riduzione sostenuta della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) =40% rispetto al basale nell’arco di almeno 4 settimane, oppure declino sostenuto di eGFR <15 ml/min/1,73 m2, oppure avvio della dialisi o trapianto renale.
. Time to all-cause mortality. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 12 month after start of treatment.
2. Up to end of study.
3. Up to end of study. |
1. fino a 12 mesi dopo inizio trattamento
2. fino a fine studio.
3. fino a fine studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers and Quality of Life |
| Biomarcatori e Qualità della Vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 346 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| LPLV |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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