| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| Insuficiência Cardíaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medical condition in which the heart is not pumping as well as it should be. |
| Condição médica em que o coração não bombeia tão bem quanto deveria. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019279 |
| E.1.2 | Term | Heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of finerenone to placebo in reducing the rate of the composite CV endpoint. |
| Demonstrar a superioridade da finerenona em relação ao placebo na redução da taxa do parâmetro de avaliação final CV composto. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine superiority of finerenone to placebo for each secondary endpoint.
2. To assess the safety and tolerability of finerenone. |
1. Determinar a superioridade da finerenona em relação ao placebo para cada parâmetro de avaliação final secundário.
2. Avaliar a segurança e a tolerabilidade da finerenona. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant (male or female) must be aged 40 years and older, at the time of signing the informed consent.
2. Diagnosis of heart failure with NYHA class II–IV, ambulatory or hospitalized primarily for heart failure.
3. On diuretics treatment for at least 30 days prior to randomization.
4. Documented LVEF of ≥40% measured by any modality within the last 12 months.
5. Structural heart abnormalities based on any local imaging measurement within the last 12 months, defined by at least one of the following findings: LAD ≥3.8cm, LAA ≥20cm² , LAVI >30 mL/m² , LVMI ≥115 g/m² (♂)/ 95 g/m² (♀), septal thickness or posterior wall thickness ≥1.1 cm.
6. n-terminal prohormone B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥300 pg/mL (BNP ≥100 pg/mL) in sinus rhythm and patient does not have an ongoing diagnosis of paroxysmal atrial fibrillation or NT proBNP ≥900 pg/mL (BNP ≥300 pg/mL) in atrial fibrillation (or if atrial fibrillation status is unknown or if patient has an ongoing diagnosis of paroxysmal atrial fibrillation) for participants obtained at the following time:
- Within 90 days prior to randomization if patient had been hospitalized for HF requiring initiation or change in HF therapy or if patient had an urgent visit for HF requiring intravenous (IV) diuretic therapy, both within 90 days prior to randomization.
OR
Within 30 days prior to randomization if patient has not been hospitalized for HF nor had an urgent HF visit within the past 90 days.
7. Women of childbearing potential can only be included in the study if a pregnancy test is negative at screening and baseline and if they agree to use adequate contraception which is consistent with local regulations regarding the methods for contraception for those participating in clinical trials.
8. Capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
1. O participante (homem ou mulher) deve ter 40 ou mais anos de idade, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico de insuficiência cardíaca com classe II-IV da NYHA, em ambulatório ou hospitalizado principalmente devido a insuficiência cardíaca.
3. Em tratamento com diuréticos pelo menos nos 30 dias anteriores à aleatorização
4. FEVE documentada de ≥40%, medida por qualquer modalidade nos últimos 12 meses.
5. Anomalias estruturais do coração com base em qualquer medição por imagem local nos últimos 12 meses, definidas por, pelo menos, 1 dos seguintes resultados: DAE ≥3,8 cm, AAE ≥20 cm2, IVAE >30 ml/m2, IMVE ≥115 g/m2 (♂) / 95 g/m2 (♀), espessura do septo ou espessura da parede posterior ≥1,1 cm.
6. Fragmento N-terminal do péptido natriurético do tipo B (NT-proBNP) ≥300 pg/ml (BNP ≥100 pg/ml) em ritmo sinusal e se o doente não possui um diagnóstico atual de fibrilação auricular paroxística ou NT-proBNP ≥900 pg/ml (BNP ≥300 pg/ml) em fibrilação auricular (ou se o estado de fibrilação auricular for desconhecido ou se o doente possui um diagnóstico atual de fibrilação auricular paroxística) para os participantes obtidos nos seguintes momentos:
-Nos 90 dias anteriores à aleatorização, se o doente tiver sido hospitalizado devido a IC que exigiu início ou alteração da terapêutica para IC, ou se o doente tiver efetuado uma visita urgente devido a IC que exigiu terapêutica diurética intravenosa (IV), ambas no período de 90 dias antes da aleatorização.
OU
Nos 30 dias anteriores à aleatorização, se o doente não tiver sido hospitalizado devido a IC nem tiver efetuado uma visita urgente devido a IC nos últimos 90 dias.
7. As mulheres com potencial para engravidar só podem ser incluídas no ensaio se o teste de gravidez for negativo na triagem e no início do ensaio e se concordarem em utilizar um método contracetivo adequado, que seja consistente com a regulamentação local relativa aos métodos de contraceção para participantes em ensaios clínicos.
8. Apto para dar o consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições enumerados no formulário de consentimento informado (FCI) e no presente protocolo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <25 mL/min/1.73 m² at either screening or randomization visit.
2. Serum/plasma potassium >5.0 mmol/L at either screening or randomization visit.
3. Acute inflammatory heart disease, e.g. acute myocarditis, within 90 days prior to randomization
4. Myocardial infarction or any event which could have reduced the ejection fraction within 90 days prior to randomization
5. Coronary artery bypass graft surgery in the 90 days prior to randomization
6. Percutaneous coronary intervention in the 30 days prior to randomization
7. Stroke or transient ischemic cerebral attack within 90 days prior to randomization
8. Probable alternative cause of participants’ HF symptoms that in the opinion of the investigator primarily accounts for patient’s dyspnea such as significant pulmonary disease, anemia or obesity. Specifically, patients with the below are excluded:
- Severe pulmonary disease requiring home oxygen, or chronic oral steroid therapy
- History of primary pulmonary arterial hypertension
- Hemoglobin <10 g/dl*
- Valvular heart disease considered by the investigator to be clinically significant
- BMI >50 kg/m2 at screening
9. SBP ≥160 mmHg if not on treatment with ≥3 blood pressure lowering medications or ≥180 mmHg irrespective of treatments, on 2 consecutive measurements at least 2-minute apart, at screening or at randomization
10. Life-threatening or uncontrolled arrhythmias at screening and/or randomization including but not limited to sustained ventricular tachycardia and atrial fibrillation, or atrial flutter with resting ventricular rate >110 bpm
11. Symptomatic hypotension with mean systolic blood pressure <90 mmHg at screening or at randomization
12. Any primary cause of HF scheduled for surgery, e.g. valve disease such as severe aortic stenosis or severe mitral regurgitation by the time of screening or randomization
13. History of peripartum cardiomyopathy, chemotherapy induced cardiomyopathy, viral myocarditis, right heart failure in absence of left-sided structural disease, pericardial constriction, genetic hypertrophic cardiomyopathy, or infiltrative
cardiomyopathy including amyloidosis
14. Presence of left ventricular assist device by the time of screening or randomization
15. History of hyperkalemia or acute renal failure during MRA treatment for >7 consecutive days, leading to permanent discontinuation of the MRA treatment
16. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive human chorionic gonadotrophin urine or serum test
17. Known hypersensitivity to the study intervention (active substance or excipients)
18. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh C at screening or randomization
19. Addison’s disease
20. Requirement of any IV vasodilating drug (e.g. nitrates, nitroprusside), any IV natriuretic peptide (e.g. nesiritide, carperitide), any IV positive inotropic agents, or mechanical support (intra-aortic balloon pump, endotracheal intubation, mechanical ventilation, or any ventricular assist device) within 24 hours prior to randomization
21. Participants who require treatment with more than one ACEI, ARB or angiotensin-receptor neprilysin inhibitor (ARNI), or two simultaneously at randomization
22. Continuous (at least 90 days) treatment with an MRA (e.g. spironolactone, eplerenone, canrenone, esaxerenone) within 12 months prior to screening. Last intake at least 30 days before randomization. Treatment with MRA should not be interrupted with the purpose of enrollment into the study
23. Concomitant treatment with any renin inhibitor or potassium-sparing diuretic that cannot be stopped prior to randomization and for the duration of the treatment period
24. Concomitant systemic therapy with potent cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) inhibitors (e.g. itraconazole, ritonavir, indinavir, cobicistat, clarithromycin) or moderate or potent CYP3A4 inducers, that cannot be discontinued 7 days prior to randomization and
for the duration of the treatment period.
*Assessment of relevant laboratory parameters is only required if there
is a clinical suspicion of anemia (as an alternative cause of HF
symptoms) or hepatic insufficiency. |
1.Taxa de filtração glomerular estimada TFGe <25 ml/min/1,73 m² na visita de triagem ou de aleatorização.
2.Potássio sérico/plasmático >5,0 mmol/l na visita de triagem ou de aleatorização.
3.Doença cardíaca inflamatória aguda, por ex., miocardite aguda, nos 90 dias anteriores à aleatorização.
4.Enfarte do miocárdio ou qualquer acontecimento que possa ter reduzido a fração de ejeção nos 90 dias anteriores à aleatorização.
5.Cirurgia de bypass das artérias coronárias nos 90 dias anteriores à aleatorização.
6.Intervenção coronária percutânea nos 30 dias anteriores à aleatorização.
7.AVC ou acidente isquémico transitório cerebral nos 90 dias anteriores à aleatorização.
8.Causa alternativa provável dos sintomas de IC dos participantes que, na opinião do investigador, é principalmente responsável pela dispneia do doente, tal como doença pulmonar significativa, anemia ou obesidade. Especificamente, são excluídos os doentes com:
-Doença pulmonar grave que necessita de oxigénio no domicílio ou terapêutica crónica com esteroides orais
-Antecedentes de hipertensão arterial pulmonar primária
-Hemoglobina <10 g/dl*
-Doença cardíaca valvular considerada clinicamente significativa pelo investigador.
-Índice de massa corporal (IMC) >50 kg/m2 na triagem .
9.Pressão arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg se não estiver a receber tratamento com ≥3 medicamentos para baixar a pressão arterial ou ≥180 mmHg independentemente dos tratamentos, em 2 medições consecutivas com pelo menos 2 minutos de intervalo, na triagem ou na aleatorização.
10.Arritmia potencialmente fatal ou não controlada na triagem e/ou na aleatorização, incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular sustentada e FA, ou flutter auricular com frequência ventricular em repouso >110 bpm.
11.Hipotensão sintomática com pressão arterial sistólica média <90 mmHg na triagem ou na aleatorização.
12.Cirurgia programada para qualquer causa primária de IC, p. ex. doença valvular como a estenose aórtica grave ou regurgitação mitral grave no momento da triagem ou da aleatorização.
13.Antecedentes de cardiomiopatia periparto, cardiomiopatia induzida por quimioterapia, miocardite viral, insuficiência cardíaca direita na ausência de doença estrutural do lado esquerdo, constrição pericárdica, cardiomiopatia hipertrófica genética ou cardiomiopatia infiltrativa incluindo amiloidose.
14.Presença de dispositivo de assistência ventricular esquerda no momento da triagem ou da aleatorização.
15.Antecedentes de hipercaliemia ou insuficiência renal aguda durante o tratamento com ARM durante >7 dias consecutivos, conduzindo a interrupção permanente do tratamento com ARM.
16.Mulheres grávidas ou a amamentar (em aleitamento), sendo a gravidez definida como o estado de uma mulher após a conceção e até ao fim da gestação, confirmado por um teste positivo de gonadotrofina coriónica humana no soro ou urina.
17.Hipersensibilidade conhecida à intervenção do ensaio (substância ativa ou excipientes).
18.Insuficiência hepática classificada como Child-Pugh C na triagem ou na aleatorização.
19.Doença de Addison.
20.Necessidade de qualquer medicamento vasodilatador via IV (por ex., nitratos, nitroprussiato), qualquer peptídeo natriurético via IV (por ex., nesiritida, carperitida), qualquer agente inotrópico positivo via IV ou suporte mecânico (bomba de balão intra aórtico, intubação endotraqueal, ventilação mecânica ou qualquer dispositivo de assistência ventricular) nas 24 horas anteriores à aleatorização.
21.Participantes que necessitam de tratamento com mais do que um IECA, BRA ou inibidor da neprilisina e do recetor da angiotensina (IRNA), ou dois em simultâneo na aleatorização.
22.Tratamento contínuo (pelo menos 90 dias) com um ARM (por ex. espironolac:tona, eplerenona, canrenona, esaxerenona) nos 12 meses anteriores à triagem. Última toma pelo menos 30 dias antes da aleatorização. O tratamento com ARM não deve ser interrompido com o objetivo de inclusão no ensaio.
23.Tratamento concomitante com qualquer inibidor da renina ou diurético poupador de potássio que não possa ser interrompido antes da aleatorização e durante o período de tratamento;
24.Terapêutica sistémica concomitante com inibidores potentes da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) (por ex., itraconazole, ritonavir, indinavir, cobicistat, claritromicina) ou indutores do CYP3A4 moderados ou potentes, que não possam ser interrompidos 7 dias antes da aleatorização e durante o período de tratamento.
*A avaliação de parâmetros laboratoriais relevantes só é necessária se existir suspeita clínica de anemia (como causa alternativa de sintomas de IC) ou insuficiência hepática |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Composite of Cardiovascular (CV) death and total (first and recurrent)
HF events (HHF or urgent HF visit) in HF patients (New York Heart
Association [NYHA] class II–IV) and LVEF ≥40%. |
| Parâmetro composto por morte cardiovascular (CV) e total de acontecimentos de IC (primeiro e recorrentes) (hospitalização por IC ou visita urgente devido a IC) em doentes com IC (classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) e FEVE ≥40%. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to end of study (i.e. up to 42 months) |
| Até ao final do ensaio (i.e. até 42 meses). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to total (first and recurrent) HF events
2. Improvement in NYHA class from Baseline to Month 12
3. Change from baseline to Month 6, 9 and 12 in Total Symptom Score
(TSS) from Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
4. Time to first occurrence of composite renal endpoint: sustained
decrease in eGFR ≥50% relative to baseline over at least 4 weeks, or
sustained eGFR decline to <15ml/min/1.73m2 or initiation of dialysis or
renal transplantation
5. Time to all-cause mortality |
1. Tempo até ao total de eventos de IC (primeiro e recorrentes)
2. Melhoria na classe NYHA desde o início do ensaio até ao 12º mês
3. Alteração em relação à avaliação inicial no Mês 6, 9 e 12 na Pontuação Total dos Sintomas (PTS) do KCCQ.
4. Tempo até à primeira ocorrência do parâmetro de avaliação final renal composto: redução sustentada da TFGe ≥50% face aos valores basais durante, pelo menos, 4 semanas, ou diminuição sustentada da TFGe para <15 ml/min/1,73 m2 ou início de diálise ou transplante renal.
5. Tempo até à morte por qualquer causa
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to end of study (i.e. up to 42 months)
2. Up to 12 month after start of treatment
3. Up to 12 month after start of treatment
4. Up to end of study (i.e. up to 42 months)
5. Up to end of study (i.e. up to 42 months) |
1. Até ao final do ensaio (i.e. até 42 meses)
2. Até 12 meses após o início do tratamento
3. Até 12 meses após o início do tratamento
4. Até ao final do ensaio (i.e. até 42 meses)
5. Até ao final do ensaio (i.e. até 42 meses) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers and Quality of Life |
| Biomarcadores e Qualidade de Vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 346 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Finland |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Denmark |
| Hungary |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Última Visita do Último Participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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