| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer |
| cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| cancro alla prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of cabozantinib in combination with atezolizumab versus second NHT (abiraterone or enzalutamide) in subjects with first or
second line mCRPC who have previously received one and only one NHT (eg, abiraterone, apalutamide, darolutamide, or enzalutamide) to treat mCSPC, M0 CRPC, or mCRPC, and who have measurable visceral disease or measurable extrapelvic adenopathy. |
| valutare l'efficacia di cabozantinib in associazione con atezolizumab rispetto alla terapia ormonale innovativa (abiraterone o enzalutamide) in soggetti con mCRPC di prima o seconda linea che hanno precedentemente ricevuto una e una sola terapia ormonale innovativa (ad es. abiraterone, apalutamide, darolutamide o enzalutamide) per trattare mCSPC, M0 CRPC o mCRPC e che hanno patologie viscerali misurabili o adenopatia extrapelvica misurabile. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men with histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate.
2. Prior treatment with one, and only one, NHT (eg, abiraterone, apalutamide, darolutamide, or enzalutamide) for castration-sensitive locally advanced (T3 or T4) or metastatic castration-sensitive prostate cancer, M0 CRPC, or mCRPC.
3. Bilateral orchiectomy or ongoing androgen deprivation therapy with a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist/antagonist (surgical or medical castration), with serum testosterone = 50 ng/dL (= 1.73 nmol/L) at screening.
4. Measurable (extrapelvic soft tissue) metastatic disease per Investigator assessment as defined by at least one of the following:
a. Measurable visceral (eg, adrenal, kidney, liver, lung, pancreas, spleen) disease per RECIST 1.1, OR
b. Measurable extrapelvic adenopathy (ie, adenopathy above the aortic bifurcation).
5. Progressive disease at study entry as defined by at least one of the following two criteria:
a. Prostate specific antigen (PSA) progression defined by a minimum of 2 rising PSA values from 3 or 4 consecutive assessments with an interval of at least 7 days between assessments.
b. Soft tissue disease progression (PD) in the opinion of the Investigator.
6. Age = 18 years old or meeting country definition of adult, whichever is older, on the day of consent.
7. ECOG performance status score of 0 or 1.
8. Recovery to baseline or = Grade 1 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy in the opinion of the Investigator.
9. Adequate organ and marrow function, based upon all of the following laboratory assessments from samples obtained within 21 days before randomization:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3 (= 1.5 × 109/L) without granulocyte colony stimulating factor support within 2 weeks before screening laboratory sample collection.
b. Platelets = 100,000/mm3 (= 100 × 109/L) without transfusion within 2 weeks before screening laboratory sample collection.
c. Hemoglobin = 9 g/dL (= 90 g/L) without transfusion within 1 week before screening laboratory sample collection.
d. Serum bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN)
e. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) both = 3 × ULN. Subjects with known hepatic metastasis may enroll with serum ALT and AST both = 5 × ULN.
f. Serum creatinine = 1.5 ¿ ULN or calculated creatinine clearance = 40 mL/min using the Cockcroft-Gault equation: (140 – age) × weight (kg)/(serum creatinine [mg/dL] × 72).
g. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) = 1 mg/mg (= 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1 g.
h. Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test
i. Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test and no ongoing anti-HCV therapy.
10. Understanding and ability to comply with the protocol requirements, including scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and all other study procedures. Evidence of a signed and dated ICF, indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study, prior to any screening assessments except those procedures performed as standard of care within the screening window.
11. Sexually active fertile subjects and their female partners must agree to use highly effective methods of contraception during the course of the study and for 4 months (16 weeks) after the last dose of cabozantinib in the experimental arm (cabozantinib + atezolizumab), 3 weeks after the last dose of abiraterone (control arm), or 3 months (12 weeks) after the last dose of enzalutamide (control arm). A barrier contraceptive method (eg, condom) is also required. In addition, men must agree not to donate sperm during these same periods.
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1. Uomini con adenocarcinoma della prostata istologicamente o citologicamente confermato.
2. Trattamento precedente con una e solo una terapia ormonale innovativa (ad es. abiraterone, apalutamide, darolutamide o enzalutamide) per il cancro della prostata localmente avanzato (T3 o T4) sensibile alla castrazione o cancro della prostata metastatico sensibile alla castrazione, M0 CRPC o mCRPC.
3. Orchiectomia bilaterale o terapia di deprivazione androgenica in corso con un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio di gonadotropina (GnRH) (castrazione chirurgica o medica), con testosterone sierico = 50 ng/dl (= 1,73 nmol/l) allo screening.
4. Malattia metastatica misurabile (tessuto molle extrapelvico) secondo la valutazione dello Sperimentatore come stabilito da almeno uno dei seguenti punti:
a. Malattia viscerale misurabile (ad es. surrene, rene, fegato, polmone, pancreas, milza) secondo RECIST 1.1, OPPURE b. Adenopatia extrapelvica misurabile (cioè adenopatia al di sopra della biforcazione aortica).
5. Malattia progressiva all'ingresso nello studio come definito da almeno uno dei due seguenti criteri:a. Progressione dell'antigene prostatico-specifico (PSA) definita da un minimo di 2 valori di PSA in aumento da 3 o 4 valutazioni consecutive con un intervallo di almeno 7 giorni tra le valutazioni.
b. Progressione della malattia (PD) dei tessuti molli secondo l'opinione dello Sperimentatore.
6. Età = 18 anni, secondo la soglia stabilita per la maggiore età nel Paese di residenza, il giorno del consenso.
7. Punteggio del performance status secondo l'ECOG di 0 o 1.
8. Recupero al basale o = Grado 1, secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) v.5, da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli AE non siano clinicamente non significativi e/o stabili in terapia di supporto, in base al giudizio dello Sperimentatore.
9. Funzionalità adeguata di organo e midollo, basata su tutte le seguenti valutazioni di laboratorio ottenute nei 21 giorni precedenti la randomizzazione:a. Conta assoluta dei neutrofili (CAN) = 1500/mm3 (= 1,5 × 109/l) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro le 2 settimane precedenti la raccolta del campione per lo screening di laboratorio.b. Piastrine = 100.000/mm3 (= 100 × 109/l) in assenza di trasfusione entro le 2 settimane precedenti la raccolta del campione per lo screening di laboratorio.c. Emoglobina = 9 g/dl (= 90 g/l) in assenza di trasfusione entro la settimana precedente la raccolta del campione per lo screening di laboratorio.
d. Bilirubina sierica = 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e. Alanina amminotransferasi (ALT) e aspartato amminotransferasi (AST) sierica entrambe = 3 × ULN. I soggetti con metastasi epatiche note possono arruolarsi con ALT e AST sieriche entrambe = 5 × ULN. f. Creatinina sierica = 1,5 ¿ ULN o clearance della creatinina calcolata = 40 ml/min usando l'equazione Cockcroft-Gault: (140 - età) × peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dl] × 72).g. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) = 1 mg/mg (= 113,1 mg/mmol) o proteina nelle urine nelle 24 ore < 1 g.h. Test dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) negativo i.Test anticorpale negativo per virus dell'epatite C (HCV) o test anticorpale positivo per HCV seguito da un test dell'RNA per HCV negativo e nessuna terapia anti-HCV in corso.
10. Comprensione e capacità di rispettare i requisiti del protocollo, comprese visite programmate, piano di trattamento, test di laboratorio e tutte le altre procedure dello studio. Prova di un MCI firmato e datato, che indichi che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio, prima di qualsiasi valutazione di screening a eccezione di quelle procedure eseguite come standard di cura all'interno della finestra di screening.
Per ulteriori criteri si prega di visualizzare il protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Only evidence of metastasis is adenopathy below the aortic bifurcation, non measurable soft tissue (visceral or adenopathic) disease per RECIST 1.1, or bone-only disease.
2. Any prior nonhormonal therapy initiated for the treatment of mCRPC.
3. Receipt of abiraterone within 1 week; cyproterone within 10 days; or receipt of flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide, or other androgen-receptor inhibitors within 2 weeks before randomization.
4. Radiation therapy within 4 weeks (2 weeks for bone metastases) prior to randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
5. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy, radiosurgery, or major surgery and clinically stable for at least 4 weeks prior to randomization.
6. Symptomatic or impending spinal cord compression or cauda equina syndrome.
7. Concomitant anticoagulation with oral anticoagulants except for those specified in the protocol.
8. Administration of a live, attenuated vaccine within 30 days prior to randomization. The use of inactivated (killed) vaccines for the prevention of infectious disease is permitted.
9. Systemic treatment with, or any condition requiring, either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days prior to randomization. Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid at any dose are not eligible.
10. Uncontrolled, significant intercurrent or recent illness that may impede interpretation of safety data, including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular and cardiac disorders
b. Neuropsychiatric disorder likely to interfere with ability to give informed consent or comply with protocol requirements.
c. Gastrointestinal (GI) disorders, including those affecting absorption or associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, acute pancreatitis, acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, appendicitis, cholangitis, cholecystitis, diverticulitis, gastric outlet obstruction, or inflammatory bowel disease
ii. Abdominal fistula, bowel obstruction, GI perforation, or intra-abdominal abscess within 6 months before randomization
d. Hemoptysis of > 0.5 teaspoon (2.5 ml) of red blood, clinically significant hematuria, hematemesis, coagulopathy, or other history of significant bleeding within 3 months before randomization.
e. Known cavitating pulmonary lesion(s) or known endobronchial disease manifestation.
f. Lesions invading major pulmonary blood vessels.
g. Other clinically significant disorders, such as:
i. Any active, known or suspected autoimmune disease
For further criteria please see the protocol |
1. L'unica evidenza di metastasi è l'adenopatia al di sotto della biforcazione aortica, la malattia dei tessuti molli non misurabili (viscerale o adenopatica) per RECIST 1.1 o la malattia solo ossea.
2. Qualsiasi precedente terapia non ormonale avviata per il trattamento di mCRPC.
3. In terapia con abiraterone entro 1 settimana, ciproterone entro 10 giorni o in terapia con flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide o altri inibitori del recettore degli androgeni entro 2 settimane precedenti la randomizzazione.
4. Terapia con radiazioni entro 4 settimane (2 settimane per metastasi ossee) precedenti la randomizzazione. I soggetti con complicazioni clinicamente rilevanti in corso, dovute a precedente terapia con radiazioni, non sono idonei.
5. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica se non adeguatamente trattate con terapia con radiazioni, radiochirurgia o interventi chirurgici importanti (ad es. rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) e clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
6. Compressione sintomatica o imminente del midollo spinale o sindrome della cauda equina.
7. Terapia concomitante con anticoagulanti orali ad eccezione di quelli specificati nel protocollo.
8. Somministrazione di vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. L'uso di vaccini inattivati (uccisi) per la prevenzione delle malattie infettive è consentito.
9. Trattamento sistemico con, o qualsiasi condizione che richieda, corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. I soggetti con metastasi cerebrali che richiedono corticosteroidi sistemici a qualsiasi dose non sono idonei.
10. Malattie intercorrenti o recenti significative, non controllate, che possono impedire l'interpretazione dei dati di sicurezza, incluse, a titolo esemplificativo, le seguenti condizioni:
a. Patologie cardiovascolari e cardiache:
b. Disturbo neuropsichiatrico (inclusa l'idea suicida attiva) che potrebbe interferire con la capacità di fornire un consenso informato o di rispettare i requisiti del protocollo.
c. Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli che influenzano l'assorbimento o associati a un elevato rischio di perforazione o formazione di fistole:
i. Tumori che invadono il tratto GI, malattia peptica ulcerosa attiva, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare, appendicite, colangite, colecistite, diverticolite, ostruzione allo svuotamento gastrico o malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerativa)
ii. Fistola addominale, ostruzione intestinale, perforazione GI o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
d. Emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, ematuria clinicamente significativa, ematemesi, coagulopatia o altra anamnesi di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.
e. Lesione(i) cavitaria(e) polmonare(i) o manifestazioni cliniche endobronchiali note.
f. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari.
g. Altri disturbi clinicamente significativi, come:
i. Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta
Per ulteriori criteri si prega di visualizzare il protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Duration of PFS per RECIST 1.1 per BIRC
• Duration of OS |
- Durata della PFS per RECIST 1.1 per BIRC
- Durata della sopravvivenza complessiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• The primary analysis of PFS is event-driven and will be conducted after at least 202 events have been observed in the PITT population.
• The primary analysis of OS is event-driven and will be conducted after at least 340 deaths have been observed in the ITT population. |
- L'analisi primaria della PFS è guidata dagli eventi e verrà condotta dopo che sono stati osservati almeno 202 eventi nella popolazione PITT.
- L'analisi primaria dell'OS è guidata dagli eventi e sarà condotta dopo che sono stati osservati almeno 340 decessi nella popolazione ITT. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • ORR per RECIST 1.1 per BIRC |
| ORR per RECIST 1.1 per BIRC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At time of data cutoff, the proportion of subjects for whom the best overall response is a CR or PR as assessed by the BIRC per RECIST 1.1, which is confirmed by a subsequent visit > or = 28 days later. |
| Al momento del cut-off dei dati, la percentuale di soggetti per i quali la migliore risposta complessiva è una CR o PR valutata dal BIRC per RECIST 1.1, che è confermata da una visita successiva > o = 28 giorni dopo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 96 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Georgia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The last scheduled visit or scheduled procedure for the last subject (including Maintenance Phase assessments). |
| L'ultima visita programmata o procedura programmata per l'ultimo soggetto (comprese le valutazioni della fase di maintenance). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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