| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glomerulosclerosis |
| glomerulosclerosi focale segmentaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Glomerulosclerosis |
| glomerulosclerosi focale segmentaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Injuries, poisonings, and occupational diseases [C21] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objectives of this study are to investigate safety, tolerability, and the
pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of BI 764198 vs. placebo administered orally once daily for 12 weeks in patients with primary FSGS or with TRPC6 mutations causing FSGS. |
| Gli obiettivi principali di questo studio consistono nell’esaminare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di BI 764198 somministrato per via orale una volta al giorno per 12 settimane in pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS) al fine di indagare l’effetto dell’inibizione di TRPC6 sulla riduzione della proteinuria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male and female patients 18 years to 75 years (both inclusive) of age on the day of signing informed consent.
- Patients diagnosed with biopsy proven primary FSGS or documented TRPC6 gene mutation causing FSGS prior to screening visit.
- Average UPCR >= 1500 mg/g based on two 24 hour urine samples collected at least 7 days apart at screening.
- Completion of initial corticosteroid therapy course (if applicable) or discontinuation due to intolerance before entry to the trial.
- If applicable, corticosteroid therapy (i.e. prednisone) of =15 mg/day or =30 mg on alternate days with stable dose for at least 2 weeks at randomization, with no plan to change the dose during the study.
- Patients treated with ACE inhibitors, ARBs, finerenone, aldosterone inhibitors, or SGLT2 inhibitors should be on a stable dose for at least 4 weeks prior to screening visit with no plan to change the dose during the study.
- Body Mass Index (BMI) of <= 40 kg/m2 at screening visit.
- Women of childbearing potential (WOCBP) must be willing and able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the informed consent form (ICF). Men must be willing and able to use condom if their partner is a WOCBP. |
1. Consenso informato firmato e datato in conformità alle linee guida di buona pratica clinica dell’International Conference on Harmonisation (ICH-GCP) e alla legislazione locale prima dell’ammissione nello studio.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile con un’età compresa fra 18 e 75 anni (entrambi inclusi) il giorno della firma del consenso informato.
3. Pazienti con diagnosi di FSGS primitiva comprovata da biopsia o mutazione documentata del gene TRPC6 che causa FSGS prima della visita di screening.
4. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) medio >=1500 mg/g in base a due campioni di urine delle 24 ore prelevati ad almeno 7 giorni di distanza dallo screening.
5. Completamento del ciclo iniziale di terapia con corticosteroidi (ove applicabile) o interruzione dovuta a intolleranza prima dell’ingresso nello studio.
6. Ove applicabile, terapia con corticosteroidi (ovvero, prednisone) alla dose di =15 mg/die o =30 mg a giorni alterni con dose stabile da almeno 2 settimane al momento della randomizzazione, senza che siano previste modifiche della dose nel corso dello studio.
7. I pazienti trattati con ACE-inibitori, ARB, finerenone, inibitori dell’aldosterone o inibitori dell’SGLT2 devono ricevere una dose stabile da almeno 4 settimane prima della visita di screening, senza che siano previste modifiche della dose nel corso dello studio.
8. Indice di massa corporea (BMI) <=40 kg/m2 alla visita di screening.
9. Le donne potenzialmente fertili (1) dovranno essere disposte e in grado di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci secondo le linee guida ICH M3 (R2) che, quando usati con costanza e correttamente, siano associati a un basso tasso di insuccesso (inferiore all’1% all’anno). Un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano tali criteri è fornito nel modulo di consenso informato (CI) e nel paragrafo 4.2.2.3 del protocollo. Gli uomini la cui partner è una donna potenzialmente fertile dovranno essere disposti e in grado di usare il preservativo (paragrafo 4.2.2.3 del protocollo).
(1) Una donna è considerata potenzialmente fertile a partire dal menarca e fino alla postmenopausa, eccetto i casi di sterilità permanente. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. La legatura delle tube NON è un metodo di sterilizzazione permanente. Lo stato postmenopausale è definito come l’assenza di mestruazioni per 1 anno senza causa medica alternativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known monogenic (with the exception of TRPC6 gene mutations) or clinical or histologic evidence of secondary FSGS.
- Documented Alport syndrome, Nail Patella syndrome, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, lupus nephritis, or monoclonal gammopathy (e.g., multiple myeloma).
- Concomitant use of calcineurin inhibitors.
- Concomitant treatment with cytotoxic agents (cyclophosphamide, chlorambucil), or CD20 monoclonal antibody, e.g., rituximab, within 5 half-lives before screening visit. Note: use of other immunosuppression therapies considered as standard of care may be allowed as long as the patient remains on stable therapeutic dose throughout the study.
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2 (CKD EPI formula based on serum creatinine and cystatin C) at screening visit.
- Alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) >3X the upper limit of normal (ULN) at screening visit.
- QTc intervals (QTcF) greater than 450 ms in males or greater than 470 ms in females, or any other clinically relevant ECG findings (at the investigator’s discretion) at screening visit.
- Detection of graded cataract by LOCS III higher than NC1/NO1, C0, P0 in the slit lamp eye examination at screening visit. Planned cataract surgery during participation in the study. Patients with cataract who have undergone lens replacement are not excluded.
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the study.
Further criteria apply. |
1. Causa monogenica nota di FSGS (a eccezione delle mutazioni del gene TRPC6) o evidenze cliniche o istologiche di FSGS secondaria.
2. Presenza documentata di sindrome di Alport, osteo-onicodisplasia ereditaria, nefropatia diabetica, nefropatia da IgA, nefrite lupica o gammopatia monoclonale (ad es. mieloma multiplo).
3. Malformazioni dell’apparato urogenitale con reflusso vescico-ureterale o displasia renale.
4. Anamnesi positiva per trapianto d’organo o trapianto programmato nel corso dello studio.
5. Ipertensione non controllata, definita come pressione sistolica a riposo media >160 mmHg calcolata in base alle ultime due misurazioni della pressione in posizione seduta, su una serie di tre, eseguite alla visita di screening. Possono essere inclusi i pazienti con storia documentata di ipertensione da camice bianco.
6. Uso concomitante di inibitori della calcineurina.
7. Trattamento concomitante con agenti citotossici (ciclofosfamide, clorambucile) o anticorpi monoclonali anti-CD20 (ad es. rituximab) entro un periodo di 5 emivite prima della visita di screening. Nota: può essere consentito l’uso di altre terapie immunosoppressive considerate standard, a condizione che il paziente continui il trattamento a una dose terapeutica stabile per la durata dello studio.
8. Trattamento con metformina o dofetilide (substrati di MATE1 o OCT2); dabigatran o digossina (substrati delle P-gp con una finestra terapeutica ristretta) entro un periodo di 5 emivite prima della visita di screening.
9. Trattamento con inibitori o induttori forti di CYP3A nella settimana precedente o entro un periodo di 5 emivite prima della visita di screening (in base al periodo più lungo).
10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 mL/min/1,73 m2 (formula CKD-EPI basata sulla creatinina o sulla cistatina C sieriche) alla visita di screening.
11. Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) alla visita di screening.
12. Presenza, alla visita di screening, di anomalie di laboratorio o patologie clinicamente significative che rappresentino un rischio in termini di sicurezza per il paziente o che possano interferire con gli obiettivi dello studio secondo il parere dello sperimentatore (a eccezione dei test di funzionalità renale o delle deviazioni dei valori clinici di laboratorio correlate alla FSGS).
13. Intervalli QTc (QTcF) superiori a 450 ms nei soggetti di sesso maschile o superiori a 470 ms nei soggetti di sesso femminile, o qualsiasi altro reperto ecocardiografico clinicamente rilevante (a discrezione dello sperimentatore) alla visita di screening.
14. Anamnesi positiva per sindrome del QT lungo congenita, pregresso prolungamento del QT indotto da farmaci o altri fattori di rischio per la torsione di punta (ad es. ipocaliemia, bradicardia, insufficienza cardiaca).
15. Rilevamento di cataratta di grado superiore a NC1/NO1, C0, P0 secondo il sistema di classificazione LOCS III all’esame con lampada a fessura eseguito alla visita di screening. Intervento di cataratta programmato durante la partecipazione allo studio. Non sono esclusi i pazienti con cataratta che sono stati sottoposti a sostituzione del cristallino.
16. Anamnesi positiva per intervento di chirurgia gastrointestinale (GI) o disturbi GI che, a giudizio dello sperimentatore, possano interferire con l’assorbimento del farmaco in studio.
17. Intervento di chirurgia maggiore (secondo la valutazione dello sperimentatore, ad es. protesi d’anca) eseguito nei 3 mesi precedenti la visita di screening o programmato nei 6 mesi successivi all’ingresso nello studio.
18. Qualsiasi neoplasia maligna attiva o sospetta documentata o neoplasia maligna pregressa nei 5 anni precedenti la visita di screening, eccetto forme adeguatamente trattate di carcinoma cutaneo basocellulare o carcinoma in situ della cervice uterina.
Altri criteri sono presenti nella sinossi in italiano |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Patients achieving at least 25% reduction in 24-hour urine proteincreatinine ratio (UPCR) relative to baseline (visit 3) at week 12. |
| 1) L’endpoint primario è rappresentato dai pazienti che, alla settimana 12, ottengono una riduzione pari almeno al 25% del rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) delle 24 ore rispetto al basale (visita 3). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) 12 weeks |
| 1) 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Change in UPCR relative to baseline (visit 3) at weeks 4, 8, and 12
2) Change in UPCR relative to screening at week 13
3) Change in 24-hour urinary protein excretion relative to screening at week 12
4) The following pharmacokinetic parameters of BI 764198 will be determined if feasible: - Steady state trough concentration Cpre,ss on week 4 and week 12 |
1) Variazione dell’UPCR rispetto al basale (visita 3) ottenuta alle settimane 4, 8 e 12
2) Variazione dell’UPCR rispetto allo screening ottenuta alla settimana 13
3) Variazione dell’escrezione di proteine nelle urine delle 24 ore rispetto allo screening ottenuta alla settimana 12
4) Se possibile, verranno determinati i parametri farmacocinetici di BI 764198 indicati di seguito: concentrazione di valle allo steady state Cpre,ss alle settimane 4 e 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 4,8, and 12
2) week 13
3) week 12
4) weeks 4 and 12 |
1) settimana 4,8 e 12
2) settimana 13
3) settimana 12
4) settimana 4 e 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| United Kingdom |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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