| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Thymic Carcinoma & B3-thymoma |
| Carcinoma timico metastatico e timoma B3 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Thymic Carcinoma & B3-thymoma |
| Carcinoma timico metastatico e timoma B3 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043670 |
| E.1.2 | Term | Thymoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055108 |
| E.1.2 | Term | Thymic cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of pembrolizumab and lenvatinib in pre-treated relapsed/recurrent B3-thymoma and Thymic carcinoma (TC) patients in terms of progression free survival (PFS) rate at 5 months. |
| Valutare l'efficacia di pembrolizumab e lenvatinib in pazienti con timoma B3 recidivato/ricorrente e carcinoma timico (TC) pretrattati, in termini di tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the efficacy of pembrolizumab and lenvatinib in pre-treated advanced B3-thymoma and TC patients in terms of PFS, response rate (RR), disease control rate (DCR) Duration of response (DoR), tumor shrinkage and overall survival (OS).
• To assess the safety and toxicity profile of the combination according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v.5.0). |
• Valutare l'efficacia di pembrolizumab e lenvatinib in pazienti con timoma B3 avanzato e TC pretrattati in termini di PFS, tasso di risposta (RR), tasso di controllo della malattia (DCR) durata della risposta (DoR), riduzione della massa del tumore e sopravvivenza complessiva (OS).
• Valutare il profilo di sicurezza e tossicità della combinazione secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi Versione 5.0 (CTCAE v. 5.0). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Relapsed / Recurrent histologically confirmed B3-Thymoma or TC patients not amenable to curative-intent radical surgery and/or radiotherapy, regardless of PD-L1 expression.
2. Patients progress after at least one previous line of platinum-based chemotherapy for advanced disease:
a. Patients treated with neo-adjuvant or adjuvant platinum-based chemotherapy combined with radical surgery or as part of radical chemo-radiotherapy are eligible if chemotherapy was completed within 6
months before enrolment.
3. Negative result for Myasthenia Gravis (MG) by acetylcholine receptor antibodies test. Presence of acetylcholine receptor antibodies will be considered a positive result for MG, regardless of the value.
4. Male/female who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent.
5. ECOG performance status 0-1
6. Life expectancy = 3 months
7. Radiological progression documented per RECIST 1.1 during or after completion of previous line therapy, per investigator's criteria.
8. Presence of measurable disease according to RECIST 1.1 criteria. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
a. Disease status must be documented by full chest and upper abdomen (including adrenal glands) CT and/or MRI within 28 days prior study enrolment. If clinically indicated, brain imaging must be performed;
9. Provides historical (obtained archived FFPE) or fresh tumor biopsy specimen for biomarker studies, if feasible. Archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated is acceptable. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archival tissue. Note: If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14
days from the date slides are cut.
10. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in
Appendix 3
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study treatment.
11. Adequate bone marrow and organ function according to Table 1 (section 3.1.1).
12. Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures. |
1. Pazienti con timoma B3 o TC recidivo/ricorrente confermato istologicamente, non suscettibili di chirurgia radicale a scopo curativo e/o radioterapia, indipendentemente dall'espressione di PD-L1.
2. Pazienti in progressione dopo almeno una precedente linea di chemioterapia a base di platino per patologia avanzata:
a. I pazienti trattati con chemioterapia neo-adiuvante o adiuvante a base di platino in combinazione con chirurgia radicale o come parte della chemio-radioterapia radicale sono ammissibili se la chemioterapia è stata completata entro i 6 mesi precedenti all’arruolamento.
3. Risultato negativo per la miastenia grave (MG) al test degli anticorpi del recettore dell'acetilcolina. La presenza di anticorpi del recettore dell'acetilcolina sarà considerata un risultato positivo per MG, indipendentemente dai valori.
4. Uomo/donna di almeno 18 anni compiuti al giorno della firma del consenso informato.
5. Status prestazioni ECOG 0-1
6. Aspettativa di vita = 3 mesi
7. Progressione radiologica documentata per RECIST 1.1 durante o dopo il completamento della precedente terapia di linea, secondo i criteri dello sperimentatore.
8. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è dimostrata una progressione in tali lesioni.
a. Lo stato della malattia deve essere documentato da TC e/o RM complete del torace e dell'addome superiore (comprese le ghiandole surrenali) entro i 28 giorni precedenti l'iscrizione allo studio. Sarà richiesto imaging cerebrale qualora clinicamente indicato;
9. Ove possibile, presentazione di campione bioptico storico (FFPE acquisito archiviato) o fresco del tumore per l’analisi dei biomarcatori. Sono accettabili campioni di tessuto tumorale d'archivio o un nucleo appena ottenuto o una biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Sono preferibili blocchi di tessuto fissati alla formalina e incorporati in paraffina (FFPE) rispetto ai vetrini. Sono preferibili biopsie appena ottenute rispetto a tessuti di archivio. Nota: Se si presentano vetrini tagliati non colorati, una volta tagliati i vetrini devono essere presentati in laboratorio entro 14 giorni dalla data di taglio.
10. Per poter essere ammesse, le donne devono non essere incinte (si veda Appendice 3), non allattare al seno e soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:
a) Non essere in età fertile (WOCBP) come definita in Appendice 3
Oppure
b) Se in età fertile, accettare di seguire le linee guida contraccettive riportate in Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi secondo la tabella 1 (paragrafo 3.1.1).
12. Consenso informato scritto prima di avviare specifiche procedure di protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitoryT-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX 40, CD137).
2. Has received prior therapy with sunitinib.
3. Any evidence of active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are clinically stable (i.e. without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to enrolment and any neurologic symptoms have returned to baseline), and have not received steroids (for a total equivalent dose of more than 10 mg of prednisone per day) for at least 7 days prior to enrolment.
4. Presence of acetylcholine receptor antibodies regardless of the value.
5. Uncontrolled blood pressure (Systolic BP>140 mmHg or diastolic BP >90 mmHg) in spite of an optimized regimen of antihypertensive medication.
6. Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment at Screening.
7. Intratumor cavitation, direct invasion of main mediastinal blood vessels by the tumor or exist previous bleeding.
8. Fraction ejection < 50%
9. Chronic use of immunosuppressive agents and/or systemic corticosteroids or any use in the last 15 days prior to enrolment:
a. Daily prednisone at doses up to 10 mg or equivalent doses of any other corticosteroid is allowed for example as replacement therapy;
10. History of interstitial lung disease (ILD) OR pneumonitis (other than COPD exacerbation) that has required oral or IV steroids;
11. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (i.e.,
thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed;
12. History of any other hematologic or primary solid tumor malignancy, unless in remission for at least 5 years and without specific treatment (as example, not allowed hormonal therapy to replace for
breast cancer or hormonal therapy substitution in prostate cancer). pT1-2 prostatic cancer Gleason score < 6, superficial bladder cancer, nonmelanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix are allowed;
13. Previous allogenic tissue/solid organ transplantation
14. Active infection requiring systemic therapy.
15. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment.
16. Has an intestinal disease not allowing swallowing pills. |
1. Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto ad un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137).
2. Precedente terapia con sunitinib.
3. Evidenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti precedentemente trattati con metastasi cerebrali sono ammessi a partecipare a condizione che siano clinicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione da imaging per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento e se gli eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale), e non abbiano ricevuto steroidi (per una dose totale equivalente a più di 10 mg di prednisone al giorno) per almeno 7 giorni prima dell'iscrizione.
4. Presenza di anticorpi del recettore dell'acetilcolina indipendentemente dai valori.
5. Pressione sanguigna incontrollata (BP sistolica>140 mmHg o BP diastolica >90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
6. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus nei 6 mesi precedenti alla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda un trattamento medico allo screening.
7. Cavitazione intratumorale, invasione diretta dei principali vasi sanguigni mediastinici da parte del tumore o sanguinamento precedente.
8. Espulsione frazione <50%.
9. Uso cronico di agenti immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici o qualsiasi uso negli ultimi 15 giorni prima dell'arruolamento:
a. Dosi giornaliere fino a 10 mg di prednisone o dosi equivalenti di qualsiasi altro corticosteroide sono consentite, ad esempio come terapia sostitutiva.
10. Anamnesi di patologia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite (diversa da esacerbazione della BPCO) che ha richiesto steroidi per via orale o endovenosa.
11. Malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia con uso di agenti modificanti la malattia corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con steroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita;
12. Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno solido ematologico o primario, tranne se in remissione per almeno 5 anni e senza trattamento specifico (ad esempio, non è consentita la terapia ormonale sostitutiva per il cancro al seno o la terapia ormonale sostitutiva per il cancro alla prostata). Sono ammissibili cancro prostatico pT1-2 con Gleason score < 6, cancro della vescica superficiale, cancro della pelle non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice.
13. Precedente trapianto di tessuti allogenici/organi solidi.
14. Infezione attiva che richieda una terapia sistemica
15. Precedente radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
16. Patologia intestinale che non consente di deglutire le pillole |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Progression free survival (PFS) rate at 5 months, defined as the percentage of patients with B3-Thymoma and TC without disease progression at 5 months after starting the treatment combination. |
| • Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 mesi, definito come percentuale di pazienti con timoma B3 e TC senza progressione della malattia a 5 mesi dall'inizio della combinazione farmacologica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Dalla randomizzazione alla progressione della malattia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Response rate (RR) with the treatment combination
• Maximum tumor shrinkage with the treatment combination
• Disease control rate (DCR) with the treatment combination
• Duration of response (DoR) with the treatment combination
• Overall survival (OS)
• Safety and toxicity profile of the combination according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v.5.0). |
• Tasso di risposta (RR) con la combinazione farmacologica
• Massima riduzione della massa del tumore con la combinazione farmacologica
• Tasso di controllo della malattia (DCR) con la combinazione farmacologica
• Durata della risposta (DoR) con la combinazione farmacologica
• Sopravvivenza complessiva (OS)
• Profilo di sicurezza e tossicità della combinazione secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 5.0 (CTCAE v. 5. 0). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Dalla randomizzazione alla progressione della malattia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study date, or clinical cut-off, is defined as the Last Patient Last Visit (LPLV) at the end of the follow-up period. This will be the last data collection point, which can be a clinic visit, a sample analysis or a follow-up phone contact. Unless premature termination of the study, end of study date will occur on the last safety follow-up visit after the last dose of study treatment is administered to the last patient in the
study. |
End of study date, or clinical cut-off, is defined as the Last Patient Last Visit (LPLV) at the end of the follow-up period. This will be the last data collection point, which can be a clinic visit, a sample analysis or a follow-up phone contact. Unless premature termination of the study, end of study date will occur on the last safety follow-up visit after the last dose of study treatment is administered to the last patient in the
study. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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