| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed acute myeloid leukemia patients aged equal or more than 60 years old |
| Pacientes de 60 años en adelante recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed acute myeloid leukemia patients aged equal or more than 60 years old |
| Pacientes de 60 años en adelante recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024291 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias acute myeloid |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- For the phase I: to establish the RP2D of AZA based and LDAC based triple combination with Quizartinib and Venetoclax schedules.
- For the phase II: to assess and to compare the CR/CRi rate of AZA based and LDAC based triple combination with Quizartinib and Venetoclax schedules. |
- Objetivo Fase I: establecer la DRF2 de los regímenes de triple combinación basados en AZA o en LDAC, más Quizartinib y Venetoclax.
- Objetivos Fase II: determinar y comparar la tasa de RC/RCi de los regímenes de triple combinación basados en AZA vs. LDAC, más Quizartinib y Venetoclax. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the CR/CRi rate after 1 and 4 cycles of both triple combination
- To compare the median OS between both triple combination
- To evaluate the safety and tolerability of both triple combination
- To estimate 1, 2 and 3 years event-free, disease-free, and relapse-free survival, as well as on the cumulative incidence of relapse
- To evaluate the impact on the quality of life, using the EQ5D and the EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30 forms of both triple combination
- To evaluate the impact on the use of medical resources during treatment phase
- To evaluate the quality of CR
- To evaluate the CRh rate in both triple combination
- To evaluate early mortality
- Separate analyses in secondary AML, CBF, FLT3-ITD, NPM1, P53, and IDH1/IDH2 subsets.
- Exploration of biomarkers predictive of drug activity and duration of response may be performed |
- Evaluar la tasa RC/RCi después de 1 y 4 ciclos de ambas combinaciones triples
- Comparar la mediana del SG entre ambas combinaciones triples
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ambas combinaciones triples
- Estimar la supervivencia libre de evento, libre de enfermedad y libre de recaída a 1, 2 y 3 años, así como con la incidencia acumulada de recaídas
- Evaluar el impacto en la calidad de vida, utilizando las formas EQ5D y EORTC QLQ-C30 de ambas combinaciones triples
- Evaluar el impacto en el uso de los recursos médicos durante la fase de tratamiento
- Evaluar la calidad de la RC
- Evaluar la tasa de RCh en ambas combinaciones triples
- Evaluar la mortalidad temprana
- Llevar a cabo analisis ne los subgrupos de LMA secundaria de AML, CBF, FLT3-ITD, NPM1, P53 e IDH1/IDH2.
- Búsqueda de biomarcadores predictivos de la actividad del fármaco y la duración de la respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Newly diagnosed AML.
2. Morphological diagnosis of AML (WHO criteria 2008).
3. Patient must be considered be ineligible for treatment with a standard cytarabine and anthracycline induction regimen due to age or co-morbidities defined by the following criteria:
3.1. ≥ 71 years of age;
3.2. ≥ 60 to 70 years of age with at least one of the following co-morbidities:
- ECOG Performance Status of 2 or 3;
- Cardiac history of CHF requiring treatment or Ejection Fraction ≤ 55% or chronic stable angina;
- DLCO ≤ 65% or FEV1 ≤ 65% or significant history of chronic pulmonary obstructive;
- Creatinine clearance ≥ 30 mL/min to < 50 ml/min
- Moderate hepatic impairment with total bilirubin, SGPT or SGOT > 1.5 to ≤ 3.0 × ULN
- Non active/controlled prior neoplastic disease
- Any other patient´s comorbidity or disease condition that the physician judges to be incompatible with intensive chemotherapy must be reviewed and approved by the Trial coordinators before study enrollment (e.g, prior MDS or MPS, high-risk cytogenetics)
4. ECOG performance status ≤ 3.
5. Male subjects who are sexually active, must agree, from Study Day 1 through at least 120 days after the last dose of study drug, to practice the protocol specified contraception (see Section 7.8).
6. Female subjects must be either postmenopausal for at least 1 year before screening OR permanently surgical sterile (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy) OR Women of Childbearing Potential (WOCBP) must agree to practice 1 highly effective method and 1 additional effective (barrier) method of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 4 months after the last dose of study drug (female and male condoms should not be used together), or Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception). Female subjects of childbearing potential must have negative results for pregnancy test performed and must not be lactating and breastfeeding.
7. Subject must voluntarily sign and date an informed consent, approved by an Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prior to the initiation of any screening or study specific procedures, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
1. LMA recién diagnosticada.
2. Diagnóstico morfológico de LMA (criterios de la OMS 2008).
3. Se debe considerar que el paciente no es elegible para el tratamiento con un régimen estándar de inducción de citarabina y antraciclina debido a la edad o comorbilidades definidas por los siguientes criterios:
3.1. ≥ 71 años de edad;
3.2. ≥ 60 a 70 años de edad con al menos una de las siguientes comorbilidades:
- Estado de rendimiento de ECOG de 2 o 3;
- Antecedentes cardíacos de ICC que requieren tratamiento o fracción de eyección ≤ 55% o angina crónica estable;
- DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65% o antecedentes significativos de obstructiva pulmonar crónica;
- Depuración de creatinina ≥ 30 ml / min a <50 ml / min
- Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total, SGPT o SGOT> 1.5 a ≤ 3.0 × ULN
- Enfermedad neoplásica previa no activa / controlada
- Cualquier condición de enfermedad o comorbilidad de otro paciente que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva debe ser revisada y aprobada por los coordinadores del ensayo antes de la inscripción al estudio (por ejemplo, MDS o MPS anteriores, citogenética de alto riesgo)
4. Estado de rendimiento del ECOG ≤ 3.
5. Los sujetos masculinos que son sexualmente activos, deben estar de acuerdo, desde el día 1 del estudio hasta al menos 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio, para practicar la anticoncepción especificada en el protocolo (ver Sección 7.8).
6. Las mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la exploración O estériles quirúrgicamente permanentes (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía) O Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar practicar 1 método altamente efectivo y 1 efectivo adicional (barrera ) método anticonceptivo, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), o aceptar practicar la abstinencia verdadera, cuando esto sea en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. Ej., Calendario, ovulación, métodos sintomáticos, postovulación] abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables). Las mujeres en edad fértil deben tener resultados negativos para la prueba de embarazo realizada y no deben estar en período de lactancia.
7. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC) , antes del inicio de cualquier procedimiento específico de evaluación o estudio, con el entendimiento de que el consentimiento puede ser retirado por El paciente en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Age <60 years.
2. Genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia.
3. Treated (excluding surgery or hormone-therapy) for another malignancy within 6 months before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of disease which may compromise the administration of investigational treatment schedule.
4. Presence of any severe psychiatric disease or physical condition that, according to the physicians criteria, contraindicates the inclusion of the patient into the clinical trial.
5. Serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL or creatinine clearance < 30 mL/min (unless it is attributable to AML activity).
6. Bilirubin, SGPT or SGOT > 3 times the upper normal limit (unless it is attributable to AML activity).
7. WBC> 50 x 109/L. Subject should have white blood cell count <50 × 109/L before starting therapy. Patients who are cytoreduced with leukapheresis or with hydroxyurea may be enrolled
if they meet the eligibility criteria before starting therapy.
8. Contraindications for Quizartinib or Venetoclax.
9. History of known CNS leukemia, including cerebrospinal fluid positive for AML blasts.
10. Prior treatment with any investigational drug or device within 30 days prior to Randomization (within 2 weeks for investigational or approved immunotherapy) or currently participating in other investigational procedures
11. Prior treatment with other FLT3-ITD or BCL-2 inhibitors.
12. Known uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following:
a) Bradycardia of less than 50 beats per minute, unless the subject has a pacemaker;
b) QTcF interval >450 msec;
c) Diagnosis of or suspicion of long QT syndrome (including family history of long QT syndrome);
d) Systolic blood pressure ≥180 mmHg or diastolic blood pressure ≥110 mmHg;
e) History of clinically relevant ventricular arrhythmias (eg, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or Torsade de Pointes);
f) History of second (Mobitz II) or third degree heart block (subjects with pacemakers are eligible if they have no history of fainting or clinically relevant arrhythmias while using the pacemaker);
g) History of uncontrolled angina pectoris or myocardial infarction within 6 months prior to Screening;
h) History of New York Heart Association Class 3 or 4 heart failure;
i) Known history of left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤45% or less than the institutional lower limit of normal;
j) Complete left bundle branch block;
13. Prior therapy for AML (except hydroxiurea).
14. Subject enrolling into a dose-escalation cohort must not have received a known strong or moderate inducer or inhibitor of cytochrome P450 (CYP) 3A within 7 days before the first Quizartinib or Venetoclax dose. Subject enrolling into a safety expansion cohort must not have received a known strong or moderate inducer or strong inhibitor of CYP3A within 7 days before the first Quizartinib or Venetoclax dose.
15. Subject must not have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade-containing Seville oranges), or star fruit within 3 days before anticipated first dose of Venetoclax and must consent not to consume through the last dose of Venetoclax.
16. Active acute or chronic systemic fungal, bacterial, or viral infection not well controlled by antifungal, antibacterial or antiviral therapy at physician discretion;
17. Known active clinically relevant liver disease (eg, active hepatitis B, or active hepatitis C)
18. Known history of human immunodeficiency virus (HIV).
19. History of hypersensitivity to any excipients in the Quizartinib, Venetoclax or other study medication.
20. Non mutated FLT3-ITD subjects will be considered ineligible during the randomized Phase II after 48 non mutated FLT3-ITD subjects have been randomized |
1. Edad <60 años.
2. Diagnóstico genético de la leucemia promielocítica aguda.
3. Tratados (excluyendo cirugía o terapia hormonal) para otra neoplasia maligna dentro de los 6 meses previos a la aleatorización o previamente diagnosticados con otra neoplasia maligna y tienen alguna evidencia de enfermedad que pueda comprometer la administración del programa de tratamiento en investigación.
4. Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica grave o condición física que, de acuerdo con los criterios de los médicos, contraindique la inclusión del paciente en el ensayo clínico.
5. Creatinina sérica ≥ 2.5 mg / dL o aclaramiento de creatinina <30 ml / min (a menos que sea atribuible a la actividad de LMA).
6. Bilirrubina, SGPT o SGOT> 3 veces el límite superior normal (a menos que sea atribuible a la actividad de LMA).
7. WBC> 50 x 109 / L. El sujeto debe tener un recuento de glóbulos blancos <50 × 109 / L antes de comenzar la terapia. Los pacientes que son citorreducidos con leucaféresis o con hidroxiurea pueden ser incluidos si cumplen con los criterios de elegibilidad antes de comenzar la terapia.
8. Contraindicaciones para Quizartinib o Venetoclax.
9. Antecedentes de leucemia conocida del SNC, incluido el líquido cefalorraquídeo positivo para blastos de LMA.
10. Tratamiento previo con cualquier medicamento o dispositivo en investigación dentro de los 30 días previos a la aleatorización (dentro de las 2 semanas para inmunoterapia en investigación o aprobada) o actualmente participando en otros procedimientos de investigación
11. Tratamiento previo con otros inhibidores de FLT3-ITD o BCL-2.
12. Enfermedad cardiovascular significativa no controlada o conocida, que incluye cualquiera de los siguientes:
a) Bradicardia de menos de 50 latidos por minuto, a menos que el sujeto tenga un marcapasos;
b) intervalo QTcF> 450 mseg;
c) Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo (incluyendo antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
d) Presión arterial sistólica ≥180 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg;
e) Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes);
f) Historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (Mobitz II) (los sujetos con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos);
g) Historia de angina de pecho no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la detección;
h) Historia de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 de la Asociación cardíaca de Nueva York;
i) Historia conocida de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45% o menos que el límite inferior institucional normal;
j) Bloqueo completo de rama izquierda;
13. Terapia previa para la LMA (excepto hidroxiurea).
14. El sujeto que se inscribe en una cohorte de aumento de la dosis no debe haber recibido un inductor o inhibidor fuerte o moderado conocido del citocromo P450 (CYP) 3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de Quizartinib o Venetoclax. El sujeto que se inscribe en una cohorte de expansión de seguridad no debe haber recibido un inductor o inhibidor fuerte o moderado conocido de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de Quizartinib o Venetoclax.
15. El sujeto no debe haber consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluidas las naranjas de Sevilla que contienen mermelada) o fruta de estrella dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis anticipada de Venetoclax y debe consentir no consumir hasta la última dosis de Venetoclax.
16. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica aguda o crónica activa no bien controlada por terapia antifúngica, antibacteriana o antiviral a discreción del médico;
17. Enfermedad hepática activa clínicamente relevante conocida (p. Ej., Hepatitis B activa o hepatitis C activa)
18. Historia conocida del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Historia de hipersensibilidad a cualquier excipiente en Quizartinib, Venetoclax u otro medicamento del estudio.
20. Los sujetos FLT3-ITD no mutados se considerarán no elegibles durante la Fase II aleatorizada después de que 48 sujetos FLT3-ITD no mutados se hayan aleatorizado |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Phase I: Recommended phase 2 dose (RP2D) of AZA based and LDAC based triple combination with Quizartinib and Venetoclax schedules
- Phase II: CR/CRi rate of AZA based and LDAC based triple combination with Quizartinib and Venetoclax schedules |
- Fase I: dosis recomendada de fase 2 (DRF2) de combinación triple basada en AZA y LDAC con Quizartinib y Venetoclax
- Fase II: tasa RC/RCi de combinación triple basada en AZA y LDAC con Quizartinib y Venetoclax |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint for Phase 1 would be evaluated after end of Phase I (aproximately 6 months after FPFV)
Timepoint for Phase 2 would be evaluated after LPLV (aproximately 3 years after FPFV)
Patients will receive 4 consecutive cycles of treatment (approximately every 28 days). After the first 4 cycles, depending on the response and tolerance to treatment, the patient will continue receiving treatment in maintenance cycles until one of these situations occurs: disease progression, lack of clinical benefit, hematological relapse, unacceptable toxicity. |
Para la Fase 1 se evaluaría después del final de la Fase I (aproximadamente 6 meses después del FPFV)
Para la Fase 2 se evaluaría después de LPLV (aproximadamente 3 años después de FPFV)
Los pacientes recibirán 4 ciclos consecutivos de tratamiento (aproximadamente cada 28 días). Después de los primeros 4 ciclos, en función de la respuesta y tolerancia al tratamiento, el paciente continuará recibiendo tratamiento en ciclos de mantenimiento hasta que presente una de estas situaciones: progresión de la enfermedad, falta de beneficio clínico, recaída hematológica, toxicidad inaceptable . |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- CR/CRi rate after 1, and 4 cycles
- Overall survival (OS)
- Safety and tolerability of the AZA based and LDAC based triple combination with Quizartinib and Venetoclax schedules (overall hematologic and non-hematologic toxicity)
- Event-free survival (EFS)
- Disease-free survival (DFS)
- Relapse-free survival (RFS)
- Quality of life (from the EuroQoL Group EQ-5D-5L and the EORTC QLQ-C30 instruments)
- Medical resources during treatment phase
- Minimal residual disease (MRD)
- CRh rate (Bone marrow blasts <5% with partial hematologic recovery defined as ANC ≥0.5 × 109/L and platelet count ≥50 × 109/L, with no evidence of extramedullary leukemia and cannot be classified as CR)
- Early mortality (first 30 and 60 days)
- Separate analyses in secondary AML, CBF, FLT3-ITD, NPM1, P53, and IDH1/IDH2 subsets.
- Exploration of biomarkers predictive of drug activity and duration of response. Potential analyses may include:
. To evaluate the MRD negativity rate in the BM using MPFC and NGS
. Immune recovery
. Exhaustive biomarker plan including baseline and relapse molecular characterization by NGS |
- Tasa de RC/RCi después de 1 y 4 ciclos
- Supervivencia global (SG)
- Seguridad y tolerabilidad de la combinación triple basada en AZA y LDAC con los programas de Quizartinib y Venetoclax (toxicidad hematológica y no hematológica general)
- Supervivencia libre de eventos (SLE)
- Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
- Supervivencia libre de recaídas (SLR)
- Calidad de vida (de los instrumentos EuroQoL Group EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30)
- Recursos médicos durante la fase de tratamiento.
- Enfermedad residual mínima (ERM)
- Tasa de RCh (blastos de médula ósea <5% con recuperación hematológica parcial definida como ANC ≥0.5 × 109 / L y recuento de plaquetas ≥50 × 109 / L, sin evidencia de leucemia extramedular y no puede clasificarse como RC)
- Mortalidad temprana (primeros 30 y 60 días)
- Análisis separados en subconjuntos secundarios de LMA, CBF, FLT3-ITD, NPM1, P53 e IDH1 / IDH2.
- Exploración de biomarcadores predictivos de la actividad del fármaco y la duración de la respuesta. Los análisis potenciales pueden incluir:
. Para evaluar la tasa de negatividad de MRD en el BM usando MPFC y NGS
. Recuperación inmune
. Plan exhaustivo de biomarcadores que incluye la caracterización molecular basal y de recaída por NGS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint after LPLV and EFS, DFS and RFS after 1,2 and 3 years of LPFV.
Patients will receive 4 consecutive cycles of treatment (approximately every 28 days). After the first 4 cycles, depending on the response and tolerance to treatment, the patient will continue receiving treatment in maintenance cycles until one of these situations occurs: disease progression, lack of clinical benefit, hematological relapse, unacceptable toxicity. |
Después de LPLV y EFS, DFS y RFS después de 1,2 y 3 años de LPFV.
Los pacientes recibirán 4 ciclos consecutivos de tratamiento (aproximadamente cada 28 días). Después de los primeros 4 ciclos, en función de la respuesta y tolerancia al tratamiento, el paciente continuará recibiendo tratamiento en ciclos de mantenimiento hasta que presente una de estas situaciones: progresión de la enfermedad, falta de beneficio clínico, recaída hematológica, toxicidad inaceptable . |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose response |
| Dosis respuesta |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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