| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| TYPE 1 DIABETES MELLITUS (T1DM) |
| DIABETE DE TYPE 1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 1 Insulin-dependent diabetes |
| Diabète insulinodépendant de type 1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067584 |
| E.1.2 | Term | Type 1 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the changes in stimulated C-peptide response during the first two hours of a mixed meal tolerance test (MMTT) at baseline and after 12 months for 360mg Verapamil SR administered orally once daily versus placebo.
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| Déterminer les changements dans la réponse stimulée du peptide C pendant les deux premières heures d'un test de tolérance de repas calibré (MMTT) au départ et après 12 mois pour 360 mg de Verapamil LP administré par voie orale une fois par jour versus placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the effects of 360mg Verapamil SR administered orally once daily on fasting C-peptide and Dried Blood Spot (DBS) C-peptide measurements over time.
To determine the effects of 360mg Verapamil SR administered orally once daily on HbA1c daily total insulin dose and continous glucose monitoring (CGM) time in range.
To determine the effects of treatment on other biomarkers related to immunological changes and beta-cell death and survival in this population.
To determine the effects of 360mg Verapamil SR administered orally once daily on safety (vital signs, ECG).
Tertiary objective: To compare between treatment arms and across the course of treatment the PROMs scores completed by participants. |
Déterminer les effets de la prise orale journalière de 360 mg de Vérapamil LP sur les niveaux du peptide C à jeun et sur les mesures du peptide C obtenues par Gouttes de Sang Séchées (GSS) au cours du temps.
Déterminer les effets de la prise orale journalière de 360 mg de Vérapamil LP sur la dose totale journalière d’insuline, l’HbA1c et le temps passé dans la cible glycémique à partir de la mesure continue du glucose (MCG).
Déterminer les effets du traitement sur d’autres biomarqueurs liés aux changements immunitaires, ainsi qu’à la mort et survie des cellules bêta.
Déterminer les effets de la prise orale journalière de 360 mg de Vérapamil LP sur la sécurité (paramètres vitaux, ECG).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1/Have given written informed consent
2/Age ≥18 and <45 years at consent
3/Must have a diagnosis of T1D of within 6 weeks duration at screening (from date of the first insulin injection)
4/Must have at least one or more of the following diabetes-related autoantibodies present at screening: GADA, IA-2A and/or ZnT8A
5/Must have fasting C-peptide levels ≥100 pmol/L measured at screening
6/Be willing to comply with intensive diabetes management
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1/Avoir donné son consentement éclairé.
2/Avoir un âge compris entre 18 et 44 ans (inclus) lors du consentement.
3/Avoir reçu un diagnostic de DT1 dans les 6 semaines précédant la visite de sélection (depuis la date de la première injection d’insuline).
4/Avoir au moins un autoanticorps liés au DT1 positif lors de la visite de sélection : GADA, IA-2A et/ou ZnT8A.
5/Avoir un peptide C à jeun supérieur ou égal à 100 pmol/L lors de la visite de sélection.
6/Etre prêt(e) à se conformer à un traitement intensif du DT1
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1/Be immunodeficient or have clinically significant chronic lymphopenia: Leukopenia (< 3,000 leukocytes /µL), neutropenia (<1,500 neutrophils/µL),lymphopenia(<800 lymphocytes/µL), or thrombocytopenia (<100,000 platelets/µL)
2/Have active signs or symptoms of acute infection at the time of screening
3/Be currently pregnant or lactating, or anticipate getting pregnant during the 12 months study period
4/Require use of immunosuppressive agents including chronic use of systemic steroids
5/Have evidence of current or past human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis B or Hepatitis C infection
6/Have any complicating medical issues or abnormal clinical laboratory results that may interfere with study conduct, or cause increased risk to include pre-existing cardiac disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), sickle cell disease, neurological, or blood count abnormalities, as judged by the investigator
7/Have persistent history of malignancies other than skin
8/History of liver insufficiency or laboratory evidence of liver dysfunction with aspartate aminotransferase (AST) or alanine transaminase (ALT) greater than 3 times the upper limits of
normal
9/History of renal insufficiency or evidence of renal dysfunction with creatinine greater than 1.5 times the upper limit of normal
10/Current or ongoing use of non-insulin pharmaceuticals that affect glycaemic control within prior 7 days of screening
11/Use of any other investigational drug in the previous 30 days and/or intent on using any investigational drug for the duration of the trial
12/Current use of Verapamil or other calcium channel blockers
13/Known hypersensitivity to Verapamil or to any of its excipients
14/Concomitant medication known for inducing or inhibiting CYP3A4 and/or glycoprotein-P metabolism
15/Intake of grapefruit juice, licorice, St.John’s Wort, cannabidiol, ginkgo biloba
16/Substrate intake of CYP3A4 and/or glycoprotein-P metabolism, as judged by the investigator
17/Hypotension (of less than 100mmHg systolic), sick sinus syndrome (except patients with a functioning artificial pacemaker), uncompensated heart failure or severe left ventricular dysfunction; marked bradycardia (less than 50 beats/minute), atrial flutter or atrial fibrillation in the presence of an accessory bypass tract (e.g. Wolff-Parkinson-White syndrome), hypertrophic cardiomyopathy, acute myocardial infarction, attenuated neuromuscular transmission (e.g. by myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrome, advanced Duchenne muscular dystrophy)
18/ECG second or third degree atrioventricular block
19/Any condition that in the investigator's opinion may adversely affect study participation or may compromise the study results.
20/Current use of ß-blockers.
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1/Condition d’immunosuppression ou cytopénie chronique cliniquement significative : leucopénie (<3.000 leucocytes/μL), neutropénie (<1500 neutrophiles/μL), lymphopénie (<800 lymphocytes/μL), ou thrombopénie (<100 000 plaquettes/μL).
2/Avoir des signes actifs ou des symptômes d’infection aiguë lors de la visite de sélection.
3/Etre enceinte ou allaiter, ou programmer une grossesse pendant les 12 mois de l’étude.
4/Nécessité d’un traitement immunosuppresseur, y compris une utilisation chronique de stéroïdes systémiques.
5/Infection en cours ou passée par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), de l’hépatite B ou C.
6/Présenter des conditions médicales ou des résultats de laboratoire altérés qui pourraient interférer avec la conduite de l’étude ou en augmenter les risques, y compris des maladies cardiaques préexistantes, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), la drépanocytose, ou des anomalies neurologiques ou de l’hémogramme, selon l’avis de l’investigateur.
7/Antécédents de cancer autres que de la peau.
8/Antécédents d’insuffisance hépatique ou tests de laboratoire suggérant une altération hépatique (ASAT ou ALAT 3 fois supérieurs à la limite normale).
9/Antécédents d’insuffisance rénale ou tests de laboratoire suggérant une altération rénale (créatinine 1.5 fois supérieurs à la limite normale).
10/Utilisation en cours ou régulier de médicaments autres que l’insuline pouvant impacter le contrôle glycémique dans les 7 jours précédant la visite de sélection.
11/Utilisation de tout autre traitement expérimental dans les 30 jours précédant la visite de sélection et/ou l’intention d’en utiliser pendant la durée de l’essai clinique.
12/Utilisation en cours du Vérapamil LP ou autres inhibiteurs des canaux calciques.
13/Hypersensibilité connue au Vérapamil ou à ses excipients.
14/Utilisation de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 et/ou le métabolisme de la glycoprotéine-P, selon l’avis de l’investigateur.
15/Consommation de jus de pamplemousse, réglisse, millepertuis/herbe de Saint-Jean, cannabidiol ou ginkgo biloba.
16/Consommation de substrats de CYP3A4 et/ou du métabolisme de la glycoprotéine-P, selon l’avis de l’investigateur.
17/Hypotension (<100 mmHg systolique), maladie du sinus (hormis les patients porteurs d’un pacemaker fonctionnant), insuffisance cardiaque non compensée ou dysfonction ventriculaire gauche sévère, bradycardie sévère (<50 battements/minute), flutter auriculaire ou fibrillation auriculaire avec une voie de réentrée accessoire (par exemple le syndrome de Wolff-Parkinson-White), cardiomyopathie hypertrophique, infarctus aigu du myocarde, transmission neuromusculaire atténuée (due par exemple à une myasthénie, à un syndrome de Lambert-Eaton ou à une dystrophie musculaire de Duchenne avancée).
18/Un bloc atrio-ventriculaire de deuxième ou troisième degré à l’ECG.
19/Toute condition médicale qui pourrait avoir un impact négatif sur la participation à l’étude ou en compromettre les résultats, selon l’avis de l’investigateur.
20/Utilisation en cours de bêtabloquants.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary outcome measure:
The area under the stimulated C-peptide response curve over the first two hours of a mixed meal tolerance test (MMTT) at 12 months follow-up compared to placebo |
Critère d'évaluation principal:
L’aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulée pendant les 2 premières heures d’un repas test calibré après 12 mois de traitement comparé au placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation at baseline and after 12 months of therapy |
| Evaluation à l'inclusion et après 12 mois de traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Critères d’évaluation secondaires :
2/ Aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulé : L’aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulée pendant les 2 premières heures d’un repas test calibré (MMTT))
3/ Secrétion de proinsuline et de préproinsuline : La sécrétion de proinsuline et préproinsuline pendant les 2 premières heures d’un repas test calibré (MMTT)
Afin de déterminer les effets de 360mg de Vérapamil administré une fois par jour par voie orale sur le taux de peptide C à jeun et la mesure du peptide C par goutte de sang séché (GSS) au fil du temps :
4/ Peptide C à Jeun : Le niveau du peptide C à jeun après 12 mois de traitement comparé au placebo.
5/ Peptide C sur GSS : Les mesures du peptide C obtenues lors des GSS à chaque prélèvement.
Afin de déterminer les effets de 360mg de Vérapamil administré une fois par jour par voie orale sur le taux de HbA1c, la dose d’insuline journalière totale, et la mesure continue de glucose (MCG) :
6/ Changement du taux de HbA1c : Les changements des taux d’HbA1c entre l’inclusion et après 12 mois et entre l’inclusion et après 24 mois.
7/ Episodes d’hypoglycémie sévère : Le nombre d’épisodes d’hypoglycémie sévère associés au traitement. En accord avec la définition de l’American Diabetes Association (ADA), l’hypoglycémie sévère indique des troubles cognitifs sévères requièrent l’intervention d’un tiers pour leur résolution.
8/ Acidocétoses diabétiques : Nombre d’épisodes d’acidocétose associés au traitement.
9/ Modifications des besoins en insuline : Les changements des besoins en insuline entre l’inclusion et après 12 mois et entre l’inclusion et après 24 mois, mesurés comme la dose totale journalière (moyenne de trois jours) en unités par kg de poids.
10/ Modifications des taux d’anticorps associés au DT1 : Les changements des niveaux d’autoanticorps associés au T1D (GADA, IAA, IA-2A et ZnT8A) entre le début de l’essai et après 12 mois.
11/ Mesure continue du glucose (MCG) : Le temps pendant lequel la mesure continue du glucose (MCG) indique des niveaux de glucose dans l’intervalle cible (70-140mg/dL ou 3.9-7.8 mmol/L et 70-180 mg/dL ou 3.9-10.0 mmol/L), au-dessus de cet intervalle (>180 mg/dL ou 10.0 mmol/L), et en-dessous (<70 mg/dL ou 3.9 mmol/L).
Critères d’évaluation tertiaires :
12/ Questionnaires DTSQs, ADDQoL et HypoFear : la qualité de vise du patient sera évalué avec des auto-questionnaires patient PROM (Patient reported outcome Measures)
Questionnaire de satisfaction sur le traitement du diabète (DTSQs et DTSQc)
Questionnaire de qualité de vie des personnes diabétiques (ADDQoL)
Enquête sur la peur des hypoglycémies (HFS)
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Critères d’évaluation secondaires :
2/ Aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulé : L’aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulée pendant les 2 premières heures d’un repas test calibré (MMTT))
3/ Secrétion de proinsuline et de préproinsuline : La sécrétion de proinsuline et préproinsuline pendant les 2 premières heures d’un repas test calibré (MMTT)
Afin de déterminer les effets de 360mg de Vérapamil administré une fois par jour par voie orale sur le taux de peptide C à jeun et la mesure du peptide C par goutte de sang séché (GSS) au fil du temps :
4/ Peptide C à Jeun : Le niveau du peptide C à jeun après 12 mois de traitement comparé au placebo.
5/ Peptide C sur GSS : Les mesures du peptide C obtenues lors des GSS à chaque prélèvement.
Afin de déterminer les effets de 360mg de Vérapamil administré une fois par jour par voie orale sur le taux de HbA1c, la dose d’insuline journalière totale, et la mesure continue de glucose (MCG) :
6/ Changement du taux de HbA1c : Les changements des taux d’HbA1c entre l’inclusion et après 12 mois et entre l’inclusion et après 24 mois.
7/ Episodes d’hypoglycémie sévère : Le nombre d’épisodes d’hypoglycémie sévère associés au traitement. En accord avec la définition de l’American Diabetes Association (ADA), l’hypoglycémie sévère indique des troubles cognitifs sévères requièrent l’intervention d’un tiers pour leur résolution.
8/ Acidocétoses diabétiques (ACD) : Nombre d’épisodes d’acidocétose associés au traitement.
9/ Modifications des besoins en insuline : Les changements des besoins en insuline entre l’inclusion et après 12 mois et entre l’inclusion et après 24 mois, mesurés comme la dose totale journalière (moyenne de trois jours) en unités par kg de poids.
10/ Modifications des taux d’anticorps associés au DT1 : Les changements des niveaux d’autoanticorps associés au T1D (GADA, IAA, IA-2A et ZnT8A) entre le début de l’essai et après 12 mois.
11/ Mesure continue du glucose (MCG) Le temps pendant lequel la mesure continue du glucose (MCG) indique des niveaux de glucose dans l’intervalle cible (70-140mg/dL ou 3.9-7.8 mmol/L et 70-180 mg/dL ou 3.9-10.0 mmol/L), au-dessus de cet intervalle (>180 mg/dL ou 10.0 mmol/L), et en-dessous (<70 mg/dL ou 3.9 mmol/L).
Critères d’évaluation tertiaires :
12/ Questionnaires DTSQs, ADDQoL et HypoFear : la qualité de vise du patient sera évalué avec des auto-questionnaires patient PROM (Patient reported outcome Measures)
Questionnaire de satisfaction sur le traitement du diabète (DTSQs et DTSQc)
Questionnaire de qualité de vie des personnes diabétiques (ADDQoL)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2/Area under the stimulated C-peptide response curve: At baseline & after 3, 6, 9 & 24 months 3/Proinsulin and preproinsulin secretion: At baseline & 3, 6, 9 & 12 months
4/Fasting C-peptide: At baseline & after 12 months therapy
5/DBS C-peptide: Monthly for the 12 months follow-up
6/Change in HbA1c: Baseline to 12 months and baseline to 24 months
7/Severe hypoglycaemic episodes: Baseline to 12 months
8/DKA: Baseline to 12 months
9/Change in insulin requirements: Baseline to 12 months & baseline to 24 months
10/Change in T1D associated autoantibodies: Baseline to 12 months
11/Continous glucose monitoring (CGM): Baseline to 12 months
12/DTSQs, DTSQc, ADDQoL, and HypoFear questionnaires: DTSQs & HFS at week 4, month 6 & month 12. ADDQoL at month 6 & month 12. DTSQc at month 12. |
2/ Aire sous la courbe de la réponse du peptide C stimulé: A l’inclusion & après 3, 6, 9 &24mois
3/ Sécrétion de proinsuline et de préproinsuline: A l'inclusion & après 3, 6, 9 & 12mois
4/ Peptide C à Jeun: A l’inclusion & après 12mois
5/ Peptide C sur GSS: 1x/mois durant 12mois
6/ Taux de HbA1c: Entre l’inclusion & 12mois & entre l’inclusion & 24mois
7/ Hypoglycémies sévère: entre l’inclusion & 12mois
8/ ACD: Entre l’inclusion & 12mois
9/ Modification des besoins en insuline: Entre l’inclusion & 12mois & entre l’inclusion & 24mois
10/ Taux d’anticorps associés au DT1: Entre l’inclusion & 12mois
11/ MCG: Entre l’inclusion & 12mois
12/ Questionnaires DTSQs, DTSQc, ADDQoL et HFS: DTSQs & HFS à la semaine 4, au mois6 et mois12. DTSQc à 12mois. ADDQoL au mois6 et au mois12.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| La dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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