| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia not responding adequately to current antipsychotic treatment |
| Schizofrenia resistente al trattamento con una dose terapeutica stabile di un farmaco antipsicotico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment-resistant schizophrenia (TRS) |
| Schizofrenia trattamento-resistente (TRS) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072913 |
| E.1.2 | Term | Treatment-resistant schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of evenamide given orally at three fixed doses (7.5, 15 and 30 mg bid) in patients with treatment-resistant schizophrenia not responding adequately to a stable, therapeutic doses of their current antipsychotic medication. |
| Valutare sicurezza e tollerabilità di evenamide somministrata per via orale a tre dosi fisse (7,5, 15 e 30 mg bid) in pazienti affetti da schizofrenia resistente al trattamento che non rispondono adeguatamente a dosi terapeutiche stabili dei loro attuali farmaci antipsicotici. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate preliminary efficacy of the three fixed doses of evenamide, based on symptoms of schizophrenia, as assessed by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression - Change from baseline (CGI-C) and Severity of illness (CGI-S);
To determine the effect of evenamide on daily functioning, based on changes on the Strauss-Carpenter Level of Functioning (LOF) scale. |
Valutare l'efficacia preliminare delle tre dosi fisse di evenamide, in base ai sintomi della schizofrenia, valutata mediante la variazione dal basale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) e la Clinical Global Impression - Change from baseline (CGI-C) e Severity of Illness (CGI -S);
Determinare l'effetto di evenamide sulla Scala del livello funzionale, in base al cambiamento del punteggio sulla scala LOF (Strauss-Carpenter Level of Functioning). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age - 18 years, or older.
2. Sex – male, or female not of childbearing potential, unless using adequate
contraception, as determined by their Health Care Provider.
3. Meets current DSM-5 criteria for schizophrenia. Other psychiatric disorders may be
present only as lifetime diagnoses if they are not relevant to the current episode of
schizophrenia. [see Exclusion criteria below]
4. Has been diagnosed with schizophrenia within the past 10 years.
5. Has shown treatment-resistance according to psychiatric history, with the last failed
treatment documented in the patient’s clinical records. “Treatment-resistant
Schizophrenia” (TRS) is defined as a persistence of significant clinical symptoms
despite adequate doses of two standard antipsychotic medications (other than clozapine)
from two different chemical classes, including at least one atypical antipsychotic, for
at least 6 weeks of treatment each. The last failed treatment trial must be documented.
6. Has a Clinical Global Impression – Severity of disease (CGI-S) rating of moderately
ill to severely ill (score of 4 to 6 [scale 1-7]).
7. Has a PANSS total score = 70 at screening and baseline.
8. Has a score of 4 (moderate) or more on at least 2 of the following 4 PANSS symptoms
of psychosis: P2 (Conceptual Disorganization), P3 (Hallucinatory Behavior), P6
(Suspiciousness/Persecution) and G9 (Unusual Thought Content); and a total score of at
least 20 on the combined total of the PANSS symptom items: P1 (Delusions), P2
(Conceptual Disorganization), P3 (Hallucinatory Behavior), P4 (Excitement), P6
(Suspiciousness/Persecution), P7 (Hostility), and G9 (Unusual thought content).
9. Has a Global Assessment of Functioning (GAF) scale total score = 50.
10. Is in need of anti-psychotic treatment and is currently receiving mono-therapy at a
stable dose (minimally for 4 weeks prior to screening) at a minimal recommended
therapeutic or higher dose of one antipsychotic (atypical or typical, other than
clozapine). Current use of quetiapine at a dose of 150 mg or less at night as a
soporific will not be considered polypharmacy.
11. Current level of symptoms has been present for at least one month, but not exceeding
one year.
12. Patient is cooperative, able to take oral medication, able to understand the
instructions and willing to complete all aspects of the study, and is capable of doing
so.
13. Patient is residing with a caregiver at his/her home, or is either in a residential
care facility or residing alone, with a caregiver available to help ensure compliance
with dosing and scheduled office visits in either situation.
14. Patient has provided written informed consent prior to participating in the study.
15. Patient agrees to be hospitalized overnight if required for trial purposes or if the investigator deems it necessary to ensure the safety of the patient. |
1. Età pari so superiore a 18 anni.
2. Sesso - uomo o donna non in età fertile, a meno che non utilizzi un contraccettivo
adeguato come determinato dal fornitore di assistenza sanitaria.
3. Diagnosi attuale di schizofrenia ai sensi del DSM-5 con soddisfacimento di tutti i
criteri. Altri disturbi psichiatrici possono essere presenti solo come diagnosi a vita
se non sono rilevanti per il corrente episodio di schizofrenia (vedere i criteri di
esclusione di seguito).
4. Ha ricevuto la diagnosi di schizofrenia negli ultimi 10 anni.
5. Ha mostrato resistenza al trattamento della schizofrenia secondo l'anamnesi
psichiatrica. L'ultimo episodio di resistenza deve essere documentato nella cartella
clinica del paziente. La "schizofrenia resistente al trattamento" (TRS) è definita come
una persistenza di sintomi clinici significativi nonostante vengano assunte dosi
adeguate di due farmaci antipsicotici standard (diversi dalla clozapina) appartenenti a
due diverse classi chimiche, tra cui almeno un antipsicotico atipico, per almeno 6
settimane di trattamento ciascuno. L'ultimo fallimento terapeutico dev'essere
documentato.
6. Valutazione dell'impressione clinica globale - gravità della malattia (CGI-S) da
moderata a grave (punteggio di 4-6 [scala 1-7]).
7. Punteggio totale sulla PANSS = 70 allo screening e al basale.
8. Punteggio di 4 (moderato) o superiore su almeno 2 dei seguenti 4 sintomi di psicosi
sulla PANSS: P2 (Disorganizzazione concettuale), P3 (Allucinazioni), P6
(Sospettosità/Persecuzione) e G9 (Contenuto di pensiero insolito) ; e punteggio totale
di almeno 20 sul totale degli elementi dei seguenti sintomi sulla PANSS: P1 (delirio),
P2 (disorganizzazione concettuale), P3 (allucinazioni), P4 (eccitazione), P6
(sospettosità/persecuzione), P7 (ostilità) e G9 (contenuto di pensiero insolito).
9. Punteggio totale sulla scala di valutazione globale del funzionamento (GAF) = 50.
10. Necessita di trattamento antipsicotico e trattamento monoterapico in corso a dose
stabile (almeno da 4 settimane prima dello screening) a una dose terapeutica minima
raccomandata o superiore di un antipsicotico (atipico o tipico, diverso dalla
clozapina). L'uso corrente di quetiapina alla dose di 150 mg o inferiore durante la
notte come sedativo non sarà considerato polifarmacia.
11. Livello sintomatico attuale presente da almeno un mese, ma da meno di un anno.
12. Il paziente è cooperativo, in grado di assumere farmaci per via orale, capace di
comprendere le istruzioni e disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti dello
studio.
13. Il paziente vive con un prestatore di cure presso il suo domicilio, risiede in una
struttura di assistenza o vive da solo ma ha a disposizione un prestatore di cure che
aiuti a garantire l’aderenza al trattamento e il rispetto degli appuntamenti per le
visite programmate in tutte le situazioni.
14. Il paziente ha fornito consenso informato scritto prima di partecipare allo studio.
15. Il paziente accetta di essere ricoverato in ospedale durante la notte se richiesto
per le finalità dello studio o se lo sperimentatore lo ritiene necessario per garantire
la sicurezza del paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. DSM-5 diagnosis of schizophreniform disorder, schizoaffective disorder, or other primary psychiatric diagnosis
2. History (within three months of study entry) or current diagnosis of Substance Use Disorder as defined by the DSM-5 criteria, with a severity of ‘moderate’ or ‘severe’, or patient is currently abusing drugs or alcohol or has done so in the past year
3. Severity of current episode of psychosis requires that the patient be hospitalized
4. Has a PANSS total score > 90 or a CGI-S rating of 7
5. History or current diagnosis of other psychiatric or behavioral disorders
6. Known suicidal risk, or a suicide attempt within the past 2 years
7. History of neuroleptic malignant syndrome, priapism or moderate or severe tardive dyskinesia
8. An advanced, severe, or unstable disease of any type that may interfere with any of the study evaluations
9. Insulin-dependent diabetes mellitus
10. History or current diagnosis of any neurodegenerative illness, dementia, significant concomitant neurological disease, organic cerebral disease, cerebrovascular disease, focal neurological lesions or history of any trauma resulting in loss of consciousness (during the past 2 years)
11. History or current diagnosis of epilepsy or seizure disorder, or occurrence of a seizure within the past year, or repeated drug-induced seizures
12. Prior surgery or current medical condition which might interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of the study drug
13. Any clinically significant ECG abnormality, including a disorder of rate, rhythm, or conduction, or other morphological changes, or a QTcF interval prolongation
14. Vital signs outside the following ranges:
a. Systolic blood pressure < 90 or > 150 mmHg;
b. Diastolic blood pressure < 50 or > 95 mmHg;
c. Radial pulse (from vital signs) < 50 or > 100 bpm;
d. Orthostatic hypotension
15. History of hepatitis B and/or C, and/or positive serology results, which indicate the presence of hepatitis B and/or C
16. Positive results from the HIV serology
17. Positive results of the drug and alcohol tests at screening and/or baseline
18. History of or current treatment with clozapine for psychosis
19. Requires treatment with an anticholinergic drug, and the dose is not stable
20. Receiving benzodiazepine therapy, unless the dose has been stabilized for at least 2 months
21. Treatment with agents influencing dopamine, norepinephrine or serotonin neurotransmission
22. Treatment with drugs capable of inducing/inhibiting hepatic enzyme metabolism (e.g. barbiturates, carbamazepine, phenylbutazone, phenytoin, primidone, rifampicin) four weeks prior to baseline or during the study
23. Current treatment with sodium channel blockers or mood stabilizers; Valproic acid will be permitted, if used as maintenance treatment
24. Exposure to any investigational drug within 5 weeks or 5 half-lives prior to screening
25. A known exaggerated pharmacological sensitivity or hypersensitivity to drugs similar to evenamide, or any components of the evenamide capsules
26. Electroconvulsive therapy (ECT) or treatment with a transcranial magnetic stimulation (TMS) device within 6 months prior to screening
27. Patient is female and of childbearing potential, pregnant or breastfeeding. For inclusion, female patients must be post-menopausal, surgically sterilized, or using adequate contraception
28. Patients with a reasonable likelihood of non-compliance with the protocol, or any other reason that, in the Investigator’s opinion, would prohibit the inclusion of the patient in the study |
1. Diagnosi ai sensi del DSM-5 di disturbo schizofreniforme, disturbo schizoaffettivo o altra diagnosi psichiatrica primaria
2. Anamnesi (nei tre mesi precedenti all'ingresso nello studio) o diagnosi attuale di disturbo da uso di sostanze, come definito dai criteri del DSM-5, di gravità pari a "moderato" o "grave", o abuso di droghe o alcol corrente o nell'anno precedente
3. Episodio di psicosi attuale di gravità tale da richiedere il ricovero ospedaliero del paziente
4. Punteggio totale sulla PANSS> 90 o un punteggio CGI-S di 7
5. Anamnesi o diagnosi attuale di altri disturbi psichiatrici o comportamentali
6. Rischio suicidario noto o tentativo di suicidio negli ultimi 2 anni
7. Anamnesi di sindrome neurolettica maligna, priapismo o discinesia tardiva moderata o grave
8. Malattia avanzata, grave o instabile di qualsiasi tipo che potrebbe interferire con una qualsiasi delle valutazioni dello studio
9. Diabete mellito insulino-dipendente
10. Anamnesi o diagnosi attuale di qualsiasi malattia neurodegenerativa, demenza, malattia neurologica concomitante significativa, malattia cerebrale organica, malattia cerebrovascolare, lesione neurologica focale o anamnesi di qualsiasi trauma con conseguente perdita di conoscenza (negli ultimi 2 anni)
11. Anamnesi o diagnosi attuale di epilessia o disturbo convulsivo, o insorgenza di crisi convulsione nell'ultimo anno, o comparsa di crisi convulsive indotte da farmaci
12. Precedente intervento chirurgico o condizione medica corrente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio
13. Qualsiasi anomalia dell'ECG clinicamente significativa, incluso un disturbo della frequenza, del ritmo o della conduzione, oppure altri cambiamenti morfologici o un prolungamento dell'intervallo QTcF
14. Segni vitali al di fuori dei seguenti intervalli:
a. Pressione arteriosa sistolica < 90 o > 150 mmHg;
b. Pressione arteriosa diastolica < 50 o > 95 mmHg;
c. Polso radiale < 50 o > 100 pulsazioni/minuto;
d. Ipotensione ortostatica
15. Anamnesi di epatite B e/o C e/o risultati sierologici positivi, indicanti la presenza di epatite B e/o C
16. Risultati positivi ai test sierologici dell’HIV
17. Risultati positivi ai test antidroga e alcolemici allo screening e/o al basale
18. Anamnesi o trattamento in corso con clozapina per la psicosi
19. Necessità di trattamento con un farmaco anticolinergico e dose non stabile
20. Terapia in corso con benzodiazepine, a meno che la dose non sia stabile da almeno 2 mesi
21. Trattamento con agenti che influenzano la neurotrasmissione di dopamina, noradrenalina o serotonina
22. Trattamento con farmaci in grado di indurre/inibire il metabolismo degli enzimi epatici (ad es. barbiturici, carbamazepina, fenilbutazone, fenitoina, primidone, rifampicina) quattro settimane prima del basale o durante lo studio
23. Trattamento in corso con agenti bloccanti dei canali del sodio o stabilizzatori dell'umore; l'acido valproico sarà consentito se utilizzato come terapia di mantenimento
24. Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 5 settimane o 5 emivite prima dello screening
25. Sensibilità farmacologica esagerata o ipersensibilità note a farmaci simili a evenamide o a qualsiasi componente delle capsule di evenamide
26. Terapia elettroconvulsiva (TEC) o trattamento con un dispositivo di stimolazione magnetica transcranica (TMS) nei 6 mesi precedenti lo screening
27. Paziente donna potenzialmente fertile, in gravidanza o in allattamento. Ai fini dell’inclusione, le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, o sterilizzate chirurgicamente o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
28. Pazienti con una ragionevole probabilità di non conformità al protocollo, o qualsiasi altra ragione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, proibirebbe l'inclusione del paziente nello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety will be assessed by the following:
• Adverse events (AEs)
• Vital signs (systolic/diastolic blood pressure, pulse, body temperature, respiratory
rate, body weight, BMI, waist circumference)
• Laboratory evaluations (hematology, blood chemistry, and urinalysis; serum prolactin).
• Electrocardiogram (ECG) – 12-lead standard
• Physical examination
• Neurological examination
• Standard eye examination – visual acuity (Snellen chart), visual field, eye muscles, pupillary response, fundus (dilated, if feasible), tonometry, and front part of eyes (eyelids, cornea, conjunctiva, sclera and iris)
• Extrapyramidal Symptom Rating Scale - Abbreviated version (ESRS-A)
• Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). |
Valutazioni di sicurezza - Obiettivo di sicurezza primario
La sicurezza verrà valutata in base a quanto segue:
• Eventi avversi (AEs)
• Segni vitali (pressione arteriosa sistolica / diastolica, pulsazioni, temperatura corporea, frequenza respiratoria, peso corporeo, indice di massa corporea, circonferenza addominale)
• Valutazioni di laboratorio (ematologia, ematochimica e analisi delle urine; prolattina sierica).
• Elettrocardiogramma (ECG) - standard a 12 derivazioni
• Esame obiettivo
• Esame neurologico
• Esame oculistico standard: acuità visiva (tabella di Snellen), campo visivo, muscoli oculari, risposta pupillare, fondo (con pupille dilatate, se possibile), tonometria e parte anteriore degli occhi (palpebre, cornea, congiuntiva, sclera e iride)
• Extrapyramidal Symptom Rating Scale - Versione abbreviata (ESRS-A)
• Scala CDSS (Calgary Depression Scale for Schizophrenia). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint for assessment of efficacy will be at the 6-week (Day 43) time-point, as this is a standard period for assessing efficacy of antipsychotic drugs. |
| L'endpoint primario verrà valutato a 6 settimane (day 43) in quanto è la finestra temporale standard per valutare l'efficacia di farmaci antipsicotici. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| randomizzato in aperto con valutatore in cieco |
| randomized open label with blinded evaluator |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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