| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endometrial cancer |
| Carcinoma endometriale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometrial cancer |
| Carcinoma endometriale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate antitumor activity of INCMGA00012 in Group A. |
| Valutare l'attività antitumorale di INCMGA00012 nel gruppo A. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further evaluate clinical efficacy of INCMGA00012 monotherapy and evaluate clinical activity in the combinations.
- To evaluate the safety and tolerability of INCMGA00012 as monotherapy and in combination. |
- Valutare ulteriormente l'efficacia clinica della monoterapia con INCMGA00012 e valutare l'attività clinica nelle combinazioni.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di INCMGA00012 in monoterapia e in combinazione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the study.
2. Women 18 years of age or older (or as applicable per local country requirements).
3. Histologically confirmed diagnosis of advanced or metastatic endometrial cancer with disease progression on or after treatment with at least 1 platinum-containing regimen for advanced or metastatic disease.
Note: Neoadjuvant chemotherapy in an early disease stage is allowable. Prior hormonal therapy is allowable in any disease setting.
4. Groups A and B: Have not been previously treated with a PD-(L)1 inhibitor.
5. Group A only: Tumor tissue centrally tested as MSI-H.
6. Group B only: Tumor tissue centrally tested as dMMR or locally tested as an ultra-mutated POLE tumor.
7. Group D only: Tumor tissue tested locally based on CLIA-certified (or similar ex-US) laboratory assays as having an FGFR mutation or alteration characterized as the following:
a. FGFR1-3 in-frame fusions with an intact kinase domain.
b. FGFR2 rearrangements with an intact kinase domain.
c. Known or likely activating mutations (excluding kinase domain) in FGFR1-3 included in Appendix C.
Note: Point mutations in the kinase domains of FGFR1-3 are excluded given that some confer resistance or shift the in vitro potency to FGFR inhibitors (Goyal et al 2017).
Kinase domains are defined as the following regions: FGFR1: Ref sequence NM_023110: protein residues 478-767 FGFR2: Ref sequence NM_000141: protein residues 481-770 FGFR3: Ref sequence NM_000142: protein residues 472-761
8. Must have at least 1 measurable tumor lesion per RECIST v1.1.
Note: Lesions to be used as measurable disease for the purpose of response assessment must either a) not reside in a field that has been subjected to prior radiotherapy, or b) have demonstrated clear evidence of radiographic progression since the completion of prior radiotherapy and prior to study enrollment.
9. Willing to provide tumor tissue sample (fresh or archived).
10. ECOG performance status 0 to 1.
11. Willingness to avoid pregnancy based on the criteria below.
a. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through 6 months after the last dose of study treatment. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participants and their understanding confirmed (see Appendix A).
b. Women of nonchildbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy |
I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:
1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un ICF scritto per lo studio.
2. Donne di età pari o superiore a 18 anni (o secondo i requisiti del paese locale).
3. Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma endometriale avanzato o metastatico con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con almeno 1 regime contenente platino per malattia avanzata o metastatica.
Nota: la chemioterapia neoadiuvante in una fase iniziale della malattia è consentita. Una precedente terapia ormonale è consentita in qualsiasi contesto patologico.
4. Gruppi A e B: non sono stati precedentemente trattati con un inibitore del PD- (L) 1.
5. Solo gruppo A: tessuto tumorale testato centralmente come MSI-H.
6. Solo gruppo B: tessuto tumorale testato centralmente come dMMR o testato localmente come tumore POLE ultra-mutato.
7. Solo gruppo D: tessuto tumorale testato localmente sulla base di test di laboratorio certificati CLIA (o simili ex US) come aventi una mutazione o alterazione FGFR caratterizzata come segue:
un. FGFR1-3 in-frame fusioni con un dominio chinasi intatto.
b. Riarrangiamenti di FGFR2 con un dominio chinasi intatto.
c. Mutazioni note o probabili attivanti (escluso dominio chinasi) in FGFR1-3 incluse nell'Appendice C.
Nota: le mutazioni puntiformi nei domini chinasi di FGFR1-3 sono escluse dato che alcune conferiscono resistenza o spostano la potenza in vitro agli inibitori di FGFR (Goyal et al 2017).
I domini chinasi sono definiti come le seguenti regioni: FGFR1: sequenza Ref NM_023110: residui proteici 478-767 FGFR2: sequenza Ref NM_000141: residui proteici 481-770 FGFR3: sequenza Ref NM_000142: residui proteici 472-761
8. Deve avere almeno 1 lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1.
Nota: le lesioni da utilizzare come malattia misurabile ai fini della valutazione della risposta devono a) non risiedere in un campo che è stato sottoposto a precedente radioterapia, oppure b) hanno dimostrato una chiara evidenza della progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e per studiare l'iscrizione.
9. Disponibilità a fornire un campione di tessuto tumorale (fresco o archiviato).
10. Performance status ECOG da 0 a 1.
11. Disponibilità ad evitare la gravidanza in base ai criteri seguenti.
a. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e devono accettare di prendere precauzioni appropriate per evitare una gravidanza (con una certezza almeno del 99%) dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nel prevenire la gravidanza dovrebbero essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione confermata (vedi Appendice A).
b. Donne potenzialmente non fertili (cioè chirurgicamente sterili con isterectomia e / o ovariectomia bilaterale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Groups A and B only: Histologically confirmed diagnosis of carcinosarcoma of the uterus.
2. Histologically confirmed diagnosis of sarcoma of the uterus.
3. Has disease eligible for potentially curative treatment with standard chemotherapy, surgical resection, or chemoradiotherapy.
4. Receipt of anticancer therapy within 28 days of the first administration of study treatment, with the exception of localized radiotherapy.
5. Toxicity of prior therapy that has not recovered to = Grade 1 or baseline (with the exception of alopecia and anemia not requiring transfusional support), unless approved by the medical monitor.
6. Groups C and D (combinations): Immune-related toxicity during prior checkpoint inhibitor therapy for which permanent discontinuation of therapy is recommended (per product label or consensus guidelines), OR severe immune-related toxicity requiring intensive (eg, use of infliximab) or prolonged immunosuppression (eg, > 6 weeks) to manage (with the exception of endocrinopathy that is well-controlled on replacement hormones).
7. Participant with laboratory values at screening defined in Table 7.
8. Has an active autoimmune disease requiring systemic immunosuppression with corticosteroids (> 10 mg/day of prednisone or equivalent) or immunosuppressive drugs within 14 days before the first dose of study treatment.
9. Receiving chronic systemic corticosteroids(> 10 mg/day of prednisone or equivalent).
10. Has received systemic antibiotics = 14 days before the first dose of study treatment.
11. History of organ transplant, including allogeneic stem cell transplantation.
12. Receiving probiotics as of the first dose of study treatment.
13. Known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
14. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment, or history of other malignancy within 2 years of study entry with the exception of cured basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy, or cancers from which the participant has been disease-free for > 1 year, after treatment with curative intent.
15. Has known active hepatitis B or C (defined as follows) or HIV, HBV, HCV, or HDV coinfection.
16. Known hypersensitivity to any of the study drugs, excipients, or another monoclonal antibody that cannot be controlled with standard measures (eg, antihistamines and corticosteroids).
17. Participants with impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease.
18. Women who are pregnant or breast-feeding.
19. If participant received major surgery, then they must have recovered adequately from toxicities and/or complications from the intervention before starting study treatment.
20. Has received a live vaccine within 28 days of the planned start of study treatment.
21. Evidence of interstitial lung disease or active, noninfectious pneumonitis.
22. Current use of prohibited medication as noted in Section 6.8.3.
23. Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study treatment and attending required study visits; pose a significant risk to the participant; or interfere with interpretation of study data.
24. Participants who are known to be HIV-positive.
25. History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. Average QTc interval > 480 milliseconds is excluded (corrected by Fridericia or Bazett formula).
26. History of a gastrointestinal condition (eg, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis) that may affect oral drug absorption.
27. Exclusion criteria specific to a group receiving combination therapy.
a. Participants enrolled in the epacadostat combination (Group C only):
... |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:
1. Solo gruppi A e B: diagnosi istologicamente confermata di carcinosarcoma dell'utero.
2. Diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dell'utero.
3. La malattia è idonea per un trattamento potenzialmente curativo con chemioterapia standard, resezione chirurgica o chemioradioterapia.
4. Ricezione della terapia antitumorale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia localizzata.
5. Tossicità della terapia precedente che non è tornata a = Grado 1 o al basale (ad eccezione di alopecia e anemia che non richiedono supporto trasfusionale), a meno che non sia stato approvato dal monitor medico.
6. Gruppi C e D (combinazioni): tossicità immuno-correlata durante la precedente terapia con inibitori del checkpoint per la quale si raccomanda l'interruzione permanente della terapia (in base all'etichetta del prodotto o alle linee guida di consenso), OPPURE tossicità immuno-correlata grave che richiede un uso intensivo (ad es. Uso di infliximab ) o immunosoppressione prolungata (p. es.,> 6 settimane) da gestire (ad eccezione dell'endocrinopatia che è ben controllata con ormoni sostitutivi).
7. Partecipante con valori di laboratorio allo screening definiti nella Tabella 7.
8. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica con corticosteroidi (> 10 mg / die di prednisone o equivalente) o farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Ricezione di corticosteroidi sistemici cronici (> 10 mg / die di prednisone o equivalente).
10. Ha ricevuto antibiotici sistemici = 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Storia del trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.
12. Ricezione di probiotici a partire dalla prima dose del trattamento in studio.
13. Metastasi del SNC attive note e / o meningite carcinomatosa.
14. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, o anamnesi di altra neoplasia entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamocellule guarito della pelle, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale prostatica, carcinoma in situ della cervice, o altri tumori maligni non invasivi o indolenti, o tumori da cui il partecipante è libero da malattia per> 1 anno, dopo il trattamento con intento curativo.
15. Ha conosciuto un'epatite B o C attiva (definita come segue) o una coinfezione da HIV, HBV, HCV o HDV.
16. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, eccipienti o un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard (ad esempio, antistaminici e corticosteroidi).
17. Partecipanti con funzione cardiaca ridotta o malattia cardiaca clinicamente significativa.
18. Donne in gravidanza o in allattamento.
19. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalle tossicità e / o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
20. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato del trattamento in studio.
21. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
22. Uso corrente di farmaci proibiti come indicato nella Sezione 6.8.3.
23. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, compresa la somministrazione del trattamento in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; rappresentano un rischio significativo per il partecipante; o interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
24. Partecipanti noti per essere positivi all'HIV.
... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Group A (INCMGA00012 monotherapy): ORR, defined as the proportion of participants having a CR or PR according to RECIST v1.1, will be determined by ICR. |
| Gruppo A (monoterapia INCMGA00012): l'ORR, definito come la proporzione di partecipanti che hanno una CR o PR secondo RECIST v1.1, sarà determinata dall'ICR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through end of study |
| Fino al termine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Group A (INCMGA00012 monotherapy):
• DOR, defined as the time from the first documented objective response (CR or PR) according to RECIST v1.1 (as determined by ICR) until disease progression or death due to any cause.
• DCR, defined as the proportion of participants with CR, PR, or SD (as determined by ICR) as best response.
• PFS, defined as the time from the first dose of study treatment until disease progression (as determined by ICR) or death due to any cause.
• OS, defined as the time from the first dose of study treatment until death due to any cause.
All other groups:
• ORR, defined as the proportion of participants having a CR or PR according to RECIST v1.1 (as determined by the investigator).
Safety and tolerability will be assessed by monitoring the frequency and severity of AEs and SAEs as well as laboratory test results. |
Gruppo A (monoterapia INCMGA00012):
• DOR, definito come il tempo dalla prima risposta oggettiva documentata (CR o PR) secondo RECIST v1.1 (come determinato dall'ICR) fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa.
• DCR, definita come la proporzione di partecipanti con CR, PR o SD (come determinato dall'ICR) come migliore risposta.
• PFS, definito come il tempo intercorso dalla prima dose del trattamento in studio fino alla progressione della malattia (determinata dall'ICR) o al decesso per qualsiasi causa.
• OS, definito come il tempo che intercorre tra la prima dose del trattamento in studio e la morte per qualsiasi causa.
Tutti gli altri gruppi:
• ORR, definito come la proporzione di partecipanti che hanno una CR o PR secondo RECIST v1.1 (come determinato dallo sperimentatore).
La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate monitorando la frequenza e la gravità di eventi avversi e SAE, nonché i risultati dei test di laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through end of study |
| Fino al termine dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Treatment duration on study is up to 2 years in the absence of clinical progression or intolerable toxicity. The study will end once the last participant in each treatment group has been followed for approximately 6 months. |
| La durata del trattamento in studio sarà fino a 2 anni in assenza di progressione clinica o tossicità intollerabile. Lo studio terminerà una volta che l'ultimo partecipante a ciascun gruppo di trattamento sarà stato seguito per circa 6 mesi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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