| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Haemophilia A with or without inhibitors
Haemophilia B with our without inhibitors |
Emofilia A con o senza inibitori
Emofilia B con o senza inibitori |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bleeding disorder, inherited deficiency in clotting factor VIII or IX with or without antibodies to replacement therapy |
| Disturbi emorragici, deficienza ereditaria del fattore VIII o IX della coagulazione con o senza anticorpi per la terapia sostitutiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053752 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia B with anti factor IX |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053754 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia B without inhibitors |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053753 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053751 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A with anti factor VIII |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To establish superiority of concizumab prophylaxis in concizumab-naïve children less than 12 years with haemophilia A or B with inhibitors compared to their previous on demand treatment on the number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes. |
| Stabilire la superiorità della profilassi con concizumab in bambini naïve a concizumab di età <12 anni con emofilia A o B con inibitori rispetto al precedente trattamento al bisogno in termini di numero di episodi emorragici spontanei e traumatici trattati. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To establish non-inferiority of concizumab prophylaxis in concizumab naïve children less than 12 years with haemophilia A or B without inhibitors compared to their previous PPX treatment on the number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes |
| Stabilire la non inferiorità della profilassi con concizumab in bambini naïve a concizumab di età <12 anni con emofilia A o B senza inibitori rispetto al precedente trattamento di profilassi (PPX) in termini di numero di episodi emorragici spontanei e traumatici trattati |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Informed consent/assent obtained before any study-related activities. Study-related activities are any procedures that are carried out as part of the study, including activities to determine suitability for the study.
- Diagnosis of congenital severe haemophilia A (FVIII less than 1%) or moderate/severe congenital haemophilia B (FIX equal to or less than 2%), or congenital haemophilia with inhibitors.
- For arm 1 only: Male aged less than 12 years of age at the time of signing informed consent.
- For arm 1 only: Patients with medical records of a total of at least 26 weeks of treatment within the last 52 weeks prior to enrolment(a)
* Patients with HAwI with medical records of a total of at least 26 weeks of on demand treatment within the last 52 weeks prior to enrolment.
* Patients with HBwI with medical records of a total of at least 26 weeks of on demand treatment within the last 52 weeks prior to enrolment
* Patients with HBwI regardless of the regimen and duration of previous haemophilia treatment
* Patients without inhibitors with medical records of a total of at least 26 weeks of PPX treatment within the last 52 weeks prior to enrolment
- For arm 2 only: Male patients (regardless of age) previously treated with concizumab via compassionate use.
(a) For patients that have been diagnosed with haemophilia less than 1 year prior to enrolment, historical medical records from time of diagnosis will suffice as long as medical records of a total of at least 26 weeks of relevant treatment is available |
-Modulo di consenso/assenso ottenuto prima di qualsiasi attività correlata allo studio. Per attività correlata allo studio si intende qualunque procedura espletata nell’ambito dello studio, incluse le attività per determinare l’idoneità allo studio.
-Diagnosi di emofilia A grave congenita (FVIII <1%) o emofilia B moderata/grave congenita (FIX =2%) o emofilia congenita con inibitori.
-Solo per il braccio 1: sesso maschile, età <12 anni al momento della firma del consenso informato.
-Solo per il braccio 1: pazienti con storia medica documentata in cartella clinica di un totale di almeno 26 settimane di trattamento nelle ultime 52 settimane prima dell’arruolamento (a)
*Pazienti con emofilia A con inibitori con un totale di almeno 26 settimane di trattamento al bisogno nelle ultime 52 settimane prima dell’arruolamento documentato in cartella clinica
*Pazienti con emofilia B con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno nelle ultime 52 settimane prima dell’arruolamento documentate in cartella clinica
*Pazienti con emofilia B con inibitori senza specifiche relative al regime e alla durata del precedente trattamento per l’emofilia
*Pazienti senza inibitori con un totale di almeno 26 settimane di trattamento PPX nelle ultime 52 settimane prima dell’arruolamento documentate in cartella clinica
-Solo per il braccio 2: pazienti di sesso maschile (indipendentemente dall’età) precedentemente trattati con concizumab per uso compassionevole.
(a) Per i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di emofilia <1 anno prima dell’arruolamento, le cartelle cliniche precedenti dal momento della diagnosi saranno sufficienti a condizione che siano disponibili cartelle cliniche per un totale di almeno 26 settimane che confermino un trattamento pertinente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known or suspected hypersensitivity to study intervention or related products.
- Known inherited or acquired coagulation disorder other than congenital haemophilia.
- Ongoing or planned Immune Tolerance Induction treatment.
- History of thromboembolic disease(a). Current clinical signs of or treatment for thromboembolic disease. Patients who in the judgement of the investigator are considered at high risk of thromboembolic events (b)
(a) Includes arterial and venous thrombosis including myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral infarction/thrombosis, deep vein thrombosis, other clinically significant thromboembolic events and peripheral artery occlusion.
(b) Thromboembolic risk factors could include, but are not limited to, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, hypertension, obesity, smoking, family history of thromboembolic events, arteriosclerosis, other conditions associated with increased risk of thromboembolic events. |
-Ipersensibilità nota o sospetta al trattamento dello studio o prodotti correlati.
-Disturbo noto della coagulazione ereditario o acquisito diverso da emofilia congenita.
-Trattamento di induzione della tolleranza immunitaria in corso o programmato.
-Storia di malattia tromboembolica (a). Attuali segni clinici di o trattamento per malattia tromboembolica. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, sono considerati ad alto rischio di eventi tromboembolici (b)
(a) Include trombosi arteriosa e venosa, tra cui infarto miocardico, embolia polmonare, infarto/trombosi cerebrale; trombosi venosa profonda, altri eventi tromboembolici clinicamente significativi e occlusione arteriosa periferica.
(b) Fattori di rischio tromboembolico potrebbero includere, ma non sono limitati a: ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione, obesità, fumo, anamnesi familiare di eventi tromboembolici, arteriosclerosi, altre condizioni associate a un aumento del rischio di eventi tromboembolici. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| For inhibitor patients with at least 26 weeks on demand treatment during the last year before enrolment: The number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes |
| Per i pazienti con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: Il numero di episodi emorragici spontanei e traumatici trattati |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From start of treatment (week 0) up until the analysis cut-off (a)
(a) The analysis cut-off is defined as the point in time when all inhibitor patients in arm 1 have completed the week 32 visit (or withdrawn) and all non-inhibitor patients in arm 1 have completed the week 40 visit (or withdrawn). The individual patient's cut-off will be the last completed visit before the cut-off date. |
Dall’inizio del trattamento (settimana 0) fino al cut-off dell’analisi (a)
(a) Il cut-off dell’analisi è definito come il momento in cui tutti i pazienti con inibitori nel braccio 1 hanno completato la visita della settimana 32 (o si sono ritirati) e tutti i pazienti senza inibitori nel braccio 1 hanno completato la visita della settimana 40 (o si sono ritirati). Il cut-off del singolo paziente sarà l’ultima visita completata prima della data di cut-off. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. For inhibitor patients with at least 26 weeks on demand treatment during the last year before enrolment: The number of all bleeding episodes (spontaneous and traumatic)
2. For inhibitor patients with at least 26 weeks on demand treatment during the last year before enrolment: Number of treated spontaneous
bleeding episodes
3. For inhibitor patients with at least 26 weeks on demand treatment during the last year before enrolment: Number of treated joint bleeding
episodes
4. For inhibitor patients with at least 26 weeks on demand treatment during the last year before enrolment: Number of treated bleeding episodes in baseline target joints
5. For non-inhibitor patients with at least 26 weeks PPX treatment during the last year before enrolment: Number of treated spontaneous
and traumatic bleeding episodes
6. For non-inhibitor patients with at least 26 weeks PPX treatment during the last year before enrolment: The number of all bleeding episodes (spontaneous and traumatic)
7. For non-inhibitor patients with at least 26 weeks PPX treatment during the last year before enrolment: Number of treated spontaneous
bleeding episodes
8. For non-inhibitor patients with at least 26 weeks PPX treatment during the last year before enrolment: Number of treated joint bleeding episodes
9. For non-inhibitor patients with at least 26 weeks PPX treatment during the last year before enrolment: Number of treated bleeding episodes in baseline target joints
10. Number of treatment emergent adverse events
11. Number of thromboembolic events
12. Number of hypersensitivity type reactions
13. Number of injection site reactions
14. Number of patients who develop antibodies to concizumab – yes/no
15. Number of treatment emergent adverse events
16. Concizumab plasma concentrations prior to dosing
17. Peak thrombin generation prior to dosing
18. Free TFPI concentration prior to dosing
19. Pre-dose (trough) concizumab plasma concentration (Ctrough)
20. Maximum concizumab plasma concentration (Cmax)
21. Area under the concizumab plasma concentration-time curve (AUC) |
1. Per i pazienti con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: il numero di tutti gli episodi emorragici (spontanei e traumatici)
2. Per i pazienti con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: numero di episodi emorragici spontanei trattati
3. Per i pazienti con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: numero di episodi emorragici trattati a livello delle articolazioni
4. Per i pazienti con inibitori con almeno 26 settimane di trattamento al bisogno durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: numero di episodi emorragici trattati nelle articolazioni bersaglio (target joints) al basale
5. Per i pazienti senza inibitori con almeno 26 settimane di trattamento PPX durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: il numero di episodi emorragici spontanei e traumatici trattati
6. Per i pazienti senza inibitori con almeno 26 settimane di trattamento PPX durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: Il numero di tutti gli episodi emorragici (spontanei e traumatici)
7. Per i pazienti senza inibitori con almeno 26 settimane di trattamento PPX durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: Numero di episodi emorragici spontanei trattati
8. Per i pazienti senza inibitori con almeno 26 settimane di trattamento PPX durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: Numero di episodi emorragici trattati a livello delle articolazioni bersaglio
9. Per i pazienti senza inibitori con almeno 26 settimane di trattamento PPX durante l’ultimo anno prima dell’arruolamento: Numero di episodi emorragici trattati nelle articolazioni bersaglio al basale
10. Numero degli eventi avversi emergenti dal trattamento
11. Numero di eventi tromboembolici
12. Numero di reazioni di ipersensibilità
13. Numero di reazioni al sito di iniezione
14. Numero di pazienti che sviluppano anticorpi contro concizumab – sì/no
15. Numero degli eventi avversi emergenti dal trattamento
16. Concentrazioni plasmatiche di concizumab prima della somministrazione
17. Generazione del picco di trombina prima della somministrazione
18. Concentrazione libera di TFPI prima della somministrazione
19. Concentrazione plasmatica di concizumab pre-dose (trough) (Cthrough)
20. Concentrazione plasmatica massima di concizumab (Cmax)
21. Area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica-tempo di concizumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.-4 From start of treatment (week 0) up until the analysis cut-off (a)
5.-9 From the point in time when the concizumab maintenance dose is confirmed, decreased or increased and up until the analysis cut-off (a)
10.-15 From start of treatment (week 0) up until the analysis cut-off(a)
16.-18 Week 32
19. Prior to the concizumab administration at week 20
20.-21 From 0 to 24 hours where 0 is the time of the concizumab dose at week 20
(a) The analysis cut-off is defined as the point in time when all inhibitor patients in arm 1 have completed the week 32 visit (or withdrawn) and all non-inhibitor patients in arm 1 have completed the week 40 visit (or withdrawn). The individual patient's cut-off will be the last completed visit before the cut-off date. |
1.-4Da inizio trattamento (settimana 0) fino al cut-off analisi(a)
5.-9 Dal momento in cui dose mantenimento concizumab è confermata, diminuita o aumentata e fino al cut-off analisi(a)
10.-15Da inizio trattamento (settimana 0) fino al cut-off analisi(a)
16.-18 Settimana 32
19.Prima della somministrazione concizumab alla settimana 20
20.-21Da 0 a 24 ore, 0 è il tempo della somministrazione concizumab alla settimana 20
(a) Il cut-off analisi è definito come il momento in cui tutti i pazienti con inibitori nel braccio 1 hanno completato la visita della settimana 32 (o si sono ritirati) e tutti i pazienti senza inibitori nel braccio 1 hanno completato la visita della settimana 40 (o si sono ritirati). Il cut-off del singolo paziente sarà l’ultima visita completata prima della data di cut-off. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| North Macedonia |
| Thailand |
| Turkey |
| European Union |
| Canada |
| India |
| Japan |
| Norway |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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