| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PROS is a group of so-called overgrowth syndromes caused by changes in functioning of PI3K pathway |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081236 |
| E.1.2 | Term | PIK3CA related overgrowth spectrum |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of alpelisib as
measured by the proportion of participants
randomized to alpelisib with a response at
Week 24 in at least one of the following
groups: Group 1 (≥ 18 yr-old); Group 2 (6 - 17 yr-old) |
Démontrer l'efficacité de l’alpelisib mesurée par la proportion de patients, randomisés dans le bras alpelisib, avec une réponse à la semaine 24, dans au moins l'un des groupes suivants :
o Groupe 1 (≥ 18 ans)
o Groupe 2 (6-17 ans) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective:
To demonstrate the efficacy of alpelisib vs placebo based on the comparison of the proportion of participants with response at Week 16 in Group 1 or Group 2.
Other secondary objectives:
To assess safety and tolerability of alpelisib as compared to placebo in Groups 1 and 2 up to week 16
To assess the overall safety and tolerability of alpelisib in participants with PROS over time.
To assess changes in patient-reported pain intensity and overall severity of symptoms at Week 16 on treatment with alpelisib as compared to placebo in pediatric and adult populations.
To assess changes in target and non-target lesions over time and appearance of new lesions on treatment from baseline over time.
To assess the PK of alpelisib in adult and pediatric patients with PROS.
To assess changes in patient-reported pain, health-related quality of life and overall impression of symptoms in pediatric and adult populations over time. |
Objectif secondaire principal
Démontrer l'efficacité de l'alpelisib par rapport au placebo par comparaison de la proportion de patients présentant une réponse à la semaine 16, dans le groupe 1 ou le groupe 2
Objectif secondaire
Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de l'alpelisib par rapport au placebo dans les groupes 1 et 2 jusqu'à la semaine 16
Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance globales de l'alpelisib chez les patients atteints de PROS avec le temps
Evaluer les variations d'intensité de la douleur rapportée par le patient et de la sévérité globale des symptômes à la semaine 16, chez les patients traités par alpelisib comparées à celles des patients sous placebo dans les populations pédiatriques et adultes
Evaluer les modifications des lésions cibles et non cibles au cours du temps et l'apparition de nouvelles lésions sous traitement à partir de la baseline et au cours du temps |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent and assent (when applicable) from the patient, parent, or guardian prior to any study related screening procedures are performed
2. Patients with diagnosis of PROS with symptomatic and /or progressive overgrowth and at least one measurable PROS-related lesion confirmed by blinded independent review committee (BIRC)
assessment
3. Documented evidence of a somatic mutation(s) in the PIK3CA gene performed in local laboratories
4. A tissue sample must be available to be sent to a Novartis-designated central laboratory
5. Karnofsky (in patients > 16 years old at study entry)/Lansky (≤16 yrs of age at study entry) performance status index ≥50 within 7 days before study treatment start
6. Adequate bone marrow and organ function including Fasting plasma glucose (FPG) ≤ 140 mg/dL (7.7 mmol/L)* and Glycosylated hemoglobin (HbA1c) ≤ 6.5% (both criteria have to be met) (as assessed by central laboratory for eligibility within 7 days before
study treatment start)
7. Presence of at least one PROS-related measurable lesion defined as a lesion with longest diameter ≥2 cm, when the volume can be accurately and reproducibly measured by MRI, and associated
with complaints, clinical symptoms or functional limitations affecting the patient's everyday life. Measurability must be confirmed by BIRC before randomization. |
1. Le consentement signé et l’assentiment (le cas échéant) du patient, du parent ou du tuteur doivent être obtenus avant la réalisation de toute procédure de sélection liée à l'étude.
2. Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de 6 ans et plus au moment du consentement éclairé. Les patients de sexe masculin ou féminin âgés de 2 à 5 ans seront éligibles pour inclusion après réalisation de l'analyse principale.
3. Patients présentant un PROS (selon les critères de diagnostic clinique de syndrome d’hypercroissance lié à PI3KCA avec une hypercroissance symptomatique et/ou progressive et au moins une lésion mesurable liée au PROS confirmée par le BIRC, qui ont une maladie syndromique ou des atteintes isolées (à l'exception d’une macrodactylie isolée, de macrocéphalie ou de naevus épidermique) au moment du consentement éclairé. Les patients, qui ont précédemment reçu un traitement systémique pour le PROS (par ex, inhibiteurs de mTOR, inhibiteurs d’AKT, agents anti-angiogéniques), peuvent participer à l'étude.
4. Preuve documentée de la présence de mutation(s) somatique(s) du gène PIK3CA, réalisée dans un laboratoire local (certifiés, le cas échéant selon les pratiques locales) à l'aide d'un test validé basé sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) au moment du consentement éclairé.
5. Un échantillon tissulaire doit être disponible pour envoi à un laboratoire central désigné par Novartis. Si un échantillon tissulaire archivé n'est pas disponible, une nouvelle biopsie peut être réalisée avant la randomisation.
6. Indice de performance de Karnofsky (chez les patients > 16 ans au début de l’étude) /de Lansky (≤ 16 ans au début de l'étude) ≥ 50 dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
7. Présence d'au moins une lésion mesurable liée au PROS définie comme une lésion de diamètre le plus long ≥ 2 cm, lorsque le volume peut être évalué avec précision et reproductibilité par IRM, et associé à des plaintes, des symptômes cliniques ou des limitations fonctionnelles affectant la vie quotidienne du patient. La mesurabilité doit être confirmée par le BIRC avant la randomisation. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant with only isolated macrodactyly, skin nevus/nevi and macroencephaly (the only clinical feature or a combination of any of three of them), in absence of other PROS-related lesions at the time of informed consent
2. Previous treatment with alpelisib and/or any other PI3K inhibitor(s) (except treatment attempt, defined as the attempt to treat PROS with any of PI3K inhibitors, with treatment duration less than 2 weeks and stopped at least 4 weeks prior to the first dose of study medication with alpelisib)
3. Radiation exposure for PROS treatment purpose within the previous 12 months on those PROS areas which are expected to qualify for target lesions (except lesion(s) progressing after completion of radiotherapy) at time of informed consent.
4. Debulking or other major surgery performed within 3 months at time of informed consent
5. Clinically meaningful PROS-related thrombotic event (Grade 2 and more as per CTCAE v.4.03) within 30 days before informed consent, and/or sclerotherapy/embolization for vascular complications
performed within 6 weeks before informed consent. Participants (receiving anticoagulants for PROS related coagulopathy, primary or secondary prophylaxis of thrombosis may be included in the study)
6. Participants with documented pneumonitis or interstitial lung disease at time of informed consent
7. History of acute pancreatitis within 1 year before informed consent or past medical history of chronic pancreatitis at time of informed consent
8. Participants with an established diagnosis of type I diabetes mellitus or uncontrolled type II diabetes mellitus at time of informed consent
9. Known history of seizure, or epilepsy, regardless of relatedness to PROS sprectrum at time of informed consent, when epilepsy is not controlled and/or the patient may not be switched to non-enzyme inducing antiepilectic drug(s) at time of informed consent. |
1. Patient présentant une macrodactylie isolée uniquement, un ou des nævus épidermiques et une macrocéphalie (la seule caractéristique clinique ou une association de n’importe laquelle des trois), en l'absence d'autres lésions liées au PROS au moment du consentement éclairé.
2. Traitement antérieur par alpelisib et/ou tout autre inhibiteur de PI3K (à l'exception d’un essai de traitement, défini comme l’essai de traitement du PROS par l'un des inhibiteurs de la PI3K, d'une durée de traitement inférieure à 2 semaines et arrêté au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude avec l'alpelisib)
3. Exposition aux rayonnements à des fins de traitement du PROS au cours des 12 mois précédents sur les zones PROS susceptibles d’être qualifié de lésions cibles (à l'exception des lésions évoluant après la fin de la radiothérapie) au moment de la signature du consentement.
4. Réduction tumorale ou autre intervention chirurgicale majeure réalisée dans les 3 mois précédant le consentement éclairé.
5. Saignement cliniquement significatif lié au PROS : Grade 2 dans les 14 jours ou grade 3 et plus dans les 28 jours avant le début du traitement à l'étude selon les critères CTCAE v.4.03.
6. Pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle documentée
7. Antécédents de pancréatite aiguë dans les 12 mois précédant le consentement éclairé ou antécédent médical de pancréatite chronique au moment du consentement éclairé
8. Diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de diabète sucré de type II non contrôlé au moment du consentement éclairé.
9. Antécédents connus de convulsions ou d'épilepsie, quel que soit leur lien avec le PROS au moment du consentement éclairé, lorsque l'épilepsie n'est pas contrôlée et/ou que le patient ne peut pas modifier son traitement pour un ou des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas des inducteurs enzymatiques, au moment du consentement éclairé. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response defined by achieving at least 20% reduction from baseline in the sum of target lesion volumes (1 to 3 lesions, assessed by MRI by ablinded independent review committee (BIRC)) at Week 24, provided that none of the individual target lesions has ≥ 20% increase from baseline and in absence of progression of non-target lesions and without new lesions. |
| Réponse (oui/non) définie par l'obtention d'au moins 20% de réduction, par rapport à la valeur collectée à la sélection, de la somme des volumes des lésions cibles (1 à 3 lésions, évaluées par IRM, par un comité d'évaluation indépendant en aveugle (BIRC) à la semaine 24, à condition qu'aucune des lésions cibles n’affiche individuellement une augmentation ≥ 20% par rapport à la baseline et en l'absence de progression des lésions non-cibles et sans nouvelles lésions. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24 |
| Réponse à la semaine 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Response defined by achieving at least 20% reduction from baseline in the sum of target lesion volumes (1 to 3 lesions, assessed by MRI by a blinded independent review committee (BIRC)) at Week 16, provided that none of the individual target lesions has ≥ 20% increase from baseline and in absence of progression of non-target lesions and without new lesions. |
| Réponse (oui/non) définie par l'obtention d'au moins 20% de réduction, par rapport à la valeur collectée à la sélection, de la somme des volumes des lésions cibles (1 à 3 lésions, évaluées par IRM, par un comité d'évaluation indépendant en aveugle (BIRC) à la semaine 16, à condition qu'aucune des lésions cibles n’affiche individuellement une augmentation ≥ 20% par rapport à la baseline et en l'absence de progression des lésions non-cibles et sans nouvelles lésions. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 16 |
| Réponse à la semaine 16 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hong Kong |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of the trial is defined as when the last participant, regardless of study period, finishes their study Completion visit and any repeat assessments associated with this visit have been documented and followed-up appropriately by the Investigator or, in the event of an early study termination decision, the date of that decision. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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