| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diagnostic of HCC based on histology |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to compare RFS (recurrence-free survival) at 2-years (by the investigator) after the radiofrequency ablation procedure. |
| L’objectif principal est de comparer la survie sans récidive, évaluée par les investigateurs, 2 ans après l’ablation par radiofréquence. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•To compare RFS at 2 years according to independent central review
•To evaluate the compliance to neoadjuvant and adjuvant treatments
•To evaluate the tolerance of atezolizumab in the setting of neo-adjuvant therapy to ablation, and atezolizumab + bevacizumab in the setting of adjuvant therapy to ablation
•To compare health-related quality of life (HRQoL) in experimental arm vs. control arm
•To compare incidences of local-, intrahepatic- and extrahepatic recurrence in experimental arm vs. control arm
•To compare time-to-recurrence in experimental arm vs. control arm
•To compare overall survival in experimental arm vs. control arm
•To compare OS rate at 3 and 5 years after the radiofrequency ablation procedure.
•Translational research (please find details further)
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Les objectifs secondaires sont de :
- Comparer la survie sans récidive 2 ans après une ablation par radiofréquence évaluée en relecture centralisée.
- Evaluer la compliance aux traitements néo-adjuvant et adjuvant.
- Evaluer la tolérance de l’atezolizumab en traitement néo-adjuvant et de l’atezolizumab + bevacizumab en traitement adjuvant.
- Comparer la qualité de vie du bras Expérimental vs. bras Contrôle.
- Comparer l’incidence des récidives locales, intrahépatique et extrahépatique dans le bras Expérimental vs. bras Contrôle.
- Comparer le temps jusqu’à récidive dans le bras Expérimental vs. bras Contrôle.
- Comparer la survie globale dans le bras Expérimentale vs. bras Contrôle.
- Comparer la survie globale à 3 ans et 5 ans après l’ablation par radiofréquence.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Male or female patients ≥ 18 years of age
•Diagnostic of HCC based on histology
Patients with HCC eligible for ablation as assessed by multidisciplinary board:
- All HCC nodules <3cm
- 1-3 nodules of HCC
•At least one uni-dimensional measurable lesion by magnetic resonance imaging (MRI) according to modified RECIST criteria
•Liver function status Child-Pugh Class A
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 1
•Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory tests:
- Hemoglobin > 8.5 g/dL
- Absolute neutrophil count ≥ 1500/mm3
- Platelet count ≥ 50,000/ mm3
- Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 5 x upper limit of normal (ULN)
- Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
- Lipase ≤ 2 x ULN
- Prothrombin time > 50%
- Glomerular Filtration Rate (GFR) ≥ 35 mL/min/1.73 m2
•Life expectancy ≥ 3 months
•Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception during the study and for 5 months after stopping Treatment
•Patients affiliated to a Social Security System
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- Homme ou Femme, ≥ 18 ans
- Diagnostique histologique du CHC
- CHC éligible à un traitement par radiofréquence, validé en RCP :
* Nodule(s) < 3cm
* 1-3 nodule(s) de CHC
- Au moins une lésion mesurable par IRM selon les critères mRECIST.
- Child-Pugh A
- ECOG ≤ 1
- Patients dont les paramètres biologiques répondent aux critères suivants :
* Hémoglobine > 8,5 g/dL
* Polynucléaires neutrophiles ≥ 1 500/mm3
* Plaquettes ≥ 50 000/mm3
* Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL
* ASAT et ALAT ≤ 5 x LNS
* Créatinémie ≤ 1,5 x LNS
* Lipase ≤ 2 x LNS
* TP > 50%
* DFG ≥ 35 mL/min/1,73m2
- Espérance de vie estimée ≥ 3 mois
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée de l’étude et 5 mois après l’arrêt du traitement.
- Patients affiliés à un régime de sécurité social
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with contraindications to ablation or atezolizumab or bevacizumab
- Patients with contraindication to contrast medium intravenous injection either gadolinium or iodinate
- Patients with contraindication to MRI
- Prior liver transplantation or candidates for liver transplantation
- Child-Pugh B or C
- Patients with mixed histology (HCC and cholangiocarcinoma, namely hepatocholangiocarcinoma)
- Treatment with anticoagulants (heparin or AVK) that cannot be interrupted for 48 hours
- Treatment with anti-platelets (especially aspirin, Plavix®) that cannot be interrupted for 5 days.
- Portal vein invasion, whatever its extent, shown on baseline imaging
- Prior chemoembolization or radioembolization.
- Patients with extra-hepatic metastases, either previously-treated or not. One lung nodule (<5mm) is allowed. Calcified lung micronodules as well as typical intra-pulmonary lymph nodes are allowed. Hepatic hilum lymph node < 10mm (short axis) is allowed.
- Prior surgery of HCC with micro- or macro-vascular invasion demonstrated at pathology.
- Prior systemic treatment for HCC, in particular agents targeting T-cell costimulation or checkpoint pathways (including those targeting PD-1, PD-L1 or PD-L2, CD137, or cytotoxic T-lymphocyte antigen [CTLA-4]).
- Patients with uncontrolled HBV infection and viral load above 500 IU/mL.
- Untreated or incompletely treated esophageal and/or gastric varices with bleeding or high risk for bleeding. Patients must undergo an esophagogastroduodenoscopy (EGD), and all size of varices (small to large) must be assessed and treated per local standard of care prior to enrollment. Patients who have undergone an EGD within 6 months of prior to initiation of study treatment do not need to repeat the procedure
- Past or concurrent history of neoplasm other than HCC, except for in-situ carcinoma of the cervix uteri and/or non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors. Any cancer curatively treated > 3 years prior to study entry is permitted
- Known history or symptomatic meningeal tumors
- Grade 3 (severe) hypertension ≥160 and/or ≥100 mmHG (systolic and diastolic, according to NCI-CTCAE v5.0)
- Patients with phaeochromocytoma
- Ongoing infection. Hepatitis B is allowed if no active replication is present (HBV replication below 500 IU/mL). Hepatitis C is allowed if no antiviral treatment is required
- Clinically significant bleeding NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3 within 30 days before enrolment (transfusion indicated)
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident, deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before enrolment
- Any psychological, familial, sociological, geographical or illness or medical condition that could jeopardize the safety of the patient and/or his compliance with the study protocol and follow-up procedure
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
- Seizure disorder requiring medication
- Non-healing wound, ulcer or bone fracture
- Breast feeding
- Pregnancy
- Legal incapacity (persons in custody or under guardianship)
- Deprived of liberty Subject (by judicial or administrative decision)
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- Contre-indications à l’ablation par radiofréquence ou à l’atezolizumab ou au bevacizumab.
- Contre-indications à l’injection d’un produit de contraste iodé ou à base de sels de gadolinium.
- Contre-indication à l’IRM.
- Antécédent de transplantation hépatique ou candidat à une transplantation.
- Child-Pugh B ou C.
- Patient ayant une histologie mixte (Hepatocholangiocarcinome)
- Traitement anticoagulant (héparine ou AVK) ne pouvant être interrompu pendant 48h.
- Traitement antiagrégant plaquettaire (aspirine, Plavix®) ne pouvant être interrompu pendant 5 jours.
- Invasion de la veine porte, quelle que soit l’étendue, basée sur l’examen de baseline.
- Antécédent de chimioembolisation ou de radioembolisation.
- Patients présentant des métastases extra-hépatiques, préalablement traitées ou non. Un nodule pulmonaire (< 5mm) est autorisé. Les micronodules pulmonaires calcifiés ainsi que les ganglions lymphatiques intra-pulmonaires typiques sont autorisés. Le ganglion lymphatique du hile hépatique < 10mm est autorisé.
- Antécédent de CHC avec invasion micro ou macro-vasculaire démontrée par
- Traitement systémique antérieur du CHC, en particulier les agents ciblant la costimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire (y compris ceux ciblant PD-1, PD-L1 ou PD-L2, CD137 ou l'antigène cytotoxique des lymphocytes T [CTLA-4]).
- Patients présentant une infection à VHB non contrôlée et une charge virale supérieure à 500 UI/mL.
- Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou partiellement traitées, hémorragique ou à risque élevé de saignement. Les patients doivent subir une endoscopie gastrique (OGD), et les varices de toutes tailles (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées conformément aux pratiques standard avant le recrutement. Les patients qui ont subi une OGD dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude n'ont pas à répéter cet examen.
- Antécédent de cancer autre que le CHC, à l'exception du carcinome in situ du col de l’utérus et/ou du cancer de la peau (sauf mélanome) et des tumeurs superficielles de la vessie. Tout cancer traité curativement au cours des 3 ans avant la visite de Baseline est autorisé.
- Antécédents connus ou tumeurs méningées symptomatiques.
- Hypertension (sévère) de grade 3 ≥ 160 et/ou ≥ 100 mmHG (systolique et diastolique, selon NCI-CTCAE v5.0).
- Patients atteints de phéochromocytome.
- Infection active. L’hépatite B est autorisée en l’absence de réplication active (charge virale < 500 UI/mL). Hépatite C est autorisée si aucun traitement antiviral n’est requis.
- L’hémorragie cliniquement significative NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3 dans les 30 jours avant l’inclusion
- Evènements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu’un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois avant
Toute condition psychologique, familiale, sociologique, géographique ou médicale pouvant mettre en péril la sécurité du patient et/ou son respect du protocole d'étude et de la procédure de suivi.
- Antécédent connu d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
- Trouble épileptique nécessitant un traitement.
- Plaie non cicatrisée, ulcère actif ou facture osseuse non traitée.
- Allaitement maternel.
- Grossesse.
- Incapacité légale (patient en garde à vue ou sous tutelle).
- Patient privé de liberté (par décision judiciaire ou administrative).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival: Recurrence is defined as recurrence or death, whichever comes first Recurrence is defined as emergence of ≥ 1cm nodules enhanced at arterial phase followed by washout at portal or late phase observed on MRI, or any atypical nodule on imaging with histological features of HCC (EASL guidelines). Emergence of extrahepatic metastasis is also considered as a recurrence. |
| La récidive est définie comme une récidive ou un décès, selon la première éventualité La récidive est définie comme l'émergence de nodules ≥ 1 cm améliorés en phase artérielle suivis d'un lavage au portail ou en phase tardive observée à l'IRM, ou de tout nodule atypique à l'imagerie avec des caractéristiques histologiques du HCC (directives EASL). L'émergence de métastases extrahépatiques est également considérée comme une récidive. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will be followed by MRI, 3 months, 6 months, 9 months, 12 months, 18 months and 24 months after randomization according to French guidelines; Chest CT-scan every 6 months . For the main endpoint, recurrence is evaluated by the local investigator. |
Les patients seront suivis par IRM, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois après la randomisation selon les directives françaises ; Scanner thoracique tous les 6 mois . Pour le critère principal, la récidive est évaluée par l'investigateur local.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Recurrence-free survival as evaluated by independent central review
- Compliance (number of patients taking the full dose of atezo/beva up to 1 year after ablation; mean treatment duration per patient; number of treatment discontinuation together with reasons for discontinuation).
- Tolerance
- HRQoL assessed by the EORTC QLQ-C30 (GHS/Qol, physical function, role function, appetite loss, diarrhea, fatigue, pain) and its module QLQ-HCC18 (fatigue, jaundice, pain)
- Time-to-recurrence (estimated by the time between the date of randomization and the date of recurrence as shown on according to the investigator's opinion)
- Overall survival (estimated by the time between the date of randomization and the date of death or date of last news for alive patients)
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- La survie sans récidive 2 ans évaluée en relecture centralisée.
- La compliance est définie comme le nombre de patient ayant reçu une dose complète d’atezolizumab + bevacizumab jusqu'à 1 an après l’ablation, la durée moyenne du traitement par patient, le nombre d’arrêts de traitement et les raisons de l’arrêt.
- La tolérance définie selon l’échelle NCI-CTC AE (version 5,0 publiée le 27/11/2017).
- La qualité de vie évaluée à la Baseline, lors de l’ablation et durant les visites de follow-up (3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la randomisation) à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 et du module QLQ-HCC18.
- Le temps jusqu’à récidive défini comme le temps entre la date de randomisation et la date de récidive.
- Comparer la survie globale défini comme le temps entre la date de randomisation et la date de décès ou la date de dernières nouvelles.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at baseline, RFA, and during the follow-up: month 3, 6, 9, 12, 18 and 24 after randomization |
| Baseline, lors de l’ablation et durant les visites de follow-up : 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après la randomisation |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| database is frozen |
| Gal de base |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 84 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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