Clinical Trial Results:
A Randomised Active-controlled Study to Compare Efficacy and Safety of Inhaled Isoflurane Delivered by the AnaConDa-S (Anaesthetic Conserving Device) to Intravenous Midazolam for Sedation in Mechanically Ventilated Paediatric Patients 3 to 17 (Less than 18) Years Old
Summary
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EudraCT number |
2020-000578-31 |
Trial protocol |
DE SE FR |
Global end of trial date |
19 Jan 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Nov 2023
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First version publication date |
11 Nov 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SED002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sedana Medical AB
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Sponsor organisation address |
Vendevägen 89, Danderyd, Sweden,
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Public contact |
Peter Sackey, MD, PhD, Chief Medical Officer, Sedana Medical AB, peter.sackey@sedanamedical.com
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Scientific contact |
Peter Sackey, MD, PhD, Chief Medical Officer, Sedana Medical AB, peter.sackey@sedanamedical.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-002320-PIP01-17 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Sep 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Jan 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jan 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the percentage of time adequate sedation depth is maintained within the individually prescribed target range in absence of rescue sedation as assessed according to the COMFORT Behavior (COMFORT-B) scale, in isoflurane vs midazolam treated paediatric patients for an expected minimum of 12 hours.
(The COMFORT-B scale is a valid and reliable scale measuring distress/sedation of intubated paediatric patients)
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Protection of trial subjects |
Informed consent was obtained from the legal guardian(s) of patients prior to initiation of the study. If appropriate and possible (if the patient was not sedated at the time of recruitment) the patient was approached to provide assent for participation in the study. For patients sedated at the time of recruitment the assent process was completed as appropriate after the patient awakened. If the child was able to understand the information given about the study and after consideration declined participation, this was respected and the child did not enter the study, even if his/her legal guardian(s) had provided informed consent.
Rescue sedation (defined as sedative agents other than the investigational medicinal product [IMP]) was allowed in case of inadequate sedation due to e.g. observed acute agitation or immediate risk of extubation which was not controlled
by administration of study treatment maintenance dose, bolus doses of study treatment and co-treatment with analgesic agent.
Patients (or their legal guardian[s]) had the right to withdraw consent to participation at any time and without providing reasons. The study was performed in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki (2013) that are consistent with International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)/Good Clinical Practice (GCP) and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Current methods of sedation in mechanically ventilated paediatric patients often involve co-administration of intravenous (IV) midazolam and opioids, and sometimes ketamine and α2-adrenergic agonists. However, midazolam, is associated with relatively long wake up times after discontinuation and, in general, cause severe withdrawal and delirium symptoms after prolonged use. | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jan 2021
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Worldwide total number of subjects |
96
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EEA total number of subjects |
92
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
77
|
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Adolescents (12-17 years) |
19
|
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were children aged 3-17 years who required planned or unplanned mechanical ventilation in the intensive care unit (ICU). Recruitment was monitored to ensure adherence to the target number of patients per age group (3-7, 8-11, 12-17 years). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Pre-screening was done by sites based on available clinical or chart information to identify potential study patients among patients admitted to the study site. Potential candidates/their legal guardian(s) were invited to formal screening. In total, 111 patients were screened, 96 were randomised (i.e., 15 screen failures), 2 were not treated. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Randomisation
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Isoflurane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Isoflurane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation vapour, liquid
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
Isoflurane was given continuously during the treatment period via the Sedaconda ACD-S device. The device was either placed at standard placement or on the inspiratory limb. The Sedaconda ACD-S was primed with 1.2 mL isoflurane and the syringe pump was started at an initial dose-rate of isoflurane (2.0 mL/hour). In case of ongoing sedative treatment, all other sedatives were simultaneously turned off. During initiation and until the prescribed sedation target depth was achieved and considered stable, sedation depth was assessed regularly, and isoflurane dosage was titrated stepwise by increasing/decreasing the infusion rate by 0.5 - 1.0 mL/hour (bolus 0.2 - 0.3 mL). The dose-titration was expected to be completed within 2 hours of initiating study treatment. After the initial dose titration was completed, further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not result in exceeding 1.0% end-tidal isoflurane.
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Arm title
|
Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midazolam
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Study treatment started by initiating an IV infusion of midazolam at a start infusion dose rate of 50-100 μg/kg/hour. Other sedatives were simultaneously turned off. The dose was titrated stepwise based on achievement of sedation target depth, by decreasing/increasing 20-50 μg/kg/hour IV (bolus: 50-100 μg/kg). After the initial dose titration was completed (within 2 hours after start of study treatment), further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not exceed 300 μg/kg/hour (0.3 mg/kg/hour) midazolam.
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Period 2
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Period 2 title |
Baseline (BL)
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Isoflurane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Isoflurane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation vapour, liquid
|
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Isoflurane was given continuously during the treatment period via the Sedaconda ACD-S device. The device was either placed at standard placement or on the inspiratory limb. The Sedaconda ACD-S was primed with 1.2 mL isoflurane and the syringe pump was started at an initial dose-rate of isoflurane (2.0 mL/hour). In case of ongoing sedative treatment, all other sedatives were simultaneously turned off. During initiation and until the prescribed sedation target depth was achieved and considered stable, sedation depth was assessed regularly, and isoflurane dosage was titrated stepwise by increasing/decreasing the infusion rate by 0.5 - 1.0 mL/hour (bolus 0.2 - 0.3 mL). The dose-titration was expected to be completed within 2 hours of initiating study treatment. After the initial dose titration was completed, further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not result in exceeding 1.0% end-tidal isoflurane.
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Arm title
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Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midazolam
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
|
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Dosage and administration details |
Study treatment started by initiating an IV infusion of midazolam at a start infusion dose rate of 50-100 μg/kg/hour. Other sedatives were simultaneously turned off. The dose was titrated stepwise based on achievement of sedation target depth, by decreasing/increasing 20-50 μg/kg/hour IV (bolus: 50-100 μg/kg). After the initial dose titration was completed (within 2 hours after start of study treatment), further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not exceed 300 μg/kg/hour (0.3 mg/kg/hour) midazolam.
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Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: "Randomisation" has been defined as period 1 due to the discrepancy of the number of randomised patients (N=96) and the number of patients with baseline data (N=94). Therefore, the "Baseline" period has been defined as period 2. |
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Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 96 patients were enrolled/randomised but data was only collected for 94 patients (included in the safety analysis set) as 2 patients did not start treatment. |
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Period 3
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Period 3 title |
Study treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study was an open-label study with an assessor-blinded design. At each site, a group assessors were blinded for treatment allocation and prescribed sedation target. The assessors performed the COMFORT-B assessments every 2 h during the study treatment period. Specific measures were taken to ensure treatment allocation was unknown to the blinded assessor upon entry to the room where the patient was being treated, including visually obscuring the Sedaconda ACD-S.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Isoflurane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Isoflurane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation vapour, liquid
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
Isoflurane was given continuously during the treatment period via the Sedaconda ACD-S device. The device was either placed at standard placement or on the inspiratory limb. The Sedaconda ACD-S was primed with 1.2 mL isoflurane and the syringe pump was started at an initial dose-rate of isoflurane (2.0 mL/hour). In case of ongoing sedative treatment, all other sedatives were simultaneously turned off. During initiation and until the prescribed sedation target depth was achieved and considered stable, sedation depth was assessed regularly, and isoflurane dosage was titrated stepwise by increasing/decreasing the infusion rate by 0.5 - 1.0 mL/hour (bolus 0.2 - 0.3 mL). The dose-titration was expected to be completed within 2 hours of initiating study treatment. After the initial dose titration was completed, further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not result in exceeding 1.0% end-tidal isoflurane.
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Arm title
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Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midazolam
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Study treatment started by initiating an IV infusion of midazolam at a start infusion dose rate of 50-100 μg/kg/hour. Other sedatives were simultaneously turned off. The dose was titrated stepwise based on achievement of sedation target depth, by decreasing/increasing 20-50 μg/kg/hour IV (bolus: 50-100 μg/kg). After the initial dose titration was completed (within 2 hours after start of study treatment), further titration and bolus doses were allowed to maintain the prescribed sedation target depth. The maintenance dose should not exceed 300 μg/kg/hour (0.3 mg/kg/hour) midazolam.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Isoflurane
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Reporting group description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety analysis set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Safety analysis set was defined as all patients who received any dose of the IMP.
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Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The FAS included all randomised patients who received IMP and had at least a 6-hour sedation period and at least 3 blinded COMFORT-B-assessments. The FAS followed the intention-to-treat (ITT) principle, i.e., patients were analysed according to the treatment group they were assigned to at randomisation. The main statistical analysis was performed on this population.
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Subject analysis set title |
Per protocol (PP) analysis set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The PP analysis set included all patients in the FAS without any major protocol deviation affecting the primary analysis. To be included in the PP analysis set patients had to have been sedated for at least 12 h (which was interpreted as 12 h of study sedative treatment from start of IMP), with at least 50% of the planned COMFORT-B assessments performed. Furthermore, if two or more changes in prescribed target sedation depth occurred (one change was allowed), the patient was excluded from the PP analysis set.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Isoflurane
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Reporting group description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||
Reporting group title |
Isoflurane
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Reporting group description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||
Reporting group title |
Isoflurane
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Reporting group description |
Isoflurane administered by inhalation via Sedaconda ACD-S (old name: AnaConDa-S) | ||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
Intravenously (IV) administered Midazolam | ||
Subject analysis set title |
Safety analysis set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The Safety analysis set was defined as all patients who received any dose of the IMP.
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Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The FAS included all randomised patients who received IMP and had at least a 6-hour sedation period and at least 3 blinded COMFORT-B-assessments. The FAS followed the intention-to-treat (ITT) principle, i.e., patients were analysed according to the treatment group they were assigned to at randomisation. The main statistical analysis was performed on this population.
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Subject analysis set title |
Per protocol (PP) analysis set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The PP analysis set included all patients in the FAS without any major protocol deviation affecting the primary analysis. To be included in the PP analysis set patients had to have been sedated for at least 12 h (which was interpreted as 12 h of study sedative treatment from start of IMP), with at least 50% of the planned COMFORT-B assessments performed. Furthermore, if two or more changes in prescribed target sedation depth occurred (one change was allowed), the patient was excluded from the PP analysis set.
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End point title |
Percentage of time of adequately maintained sedation within the COMFORT-B interval (light, moderate or deep sedation) prescribed at randomisation, monitored every 2 h for a minimum of 12 h (up to 48 h ± 6 h) - FAS | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment until end of study treatment
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Notes [1] - FAS [2] - FAS |
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Statistical analysis title |
Percent time of adequately maintained sedation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Least square means of the difference between the treatment groups, including a 2-sided 95% confidence interval was reported in the statistical analysis. The noninferiority criterion was a relative difference of less than 15% between treatment groups.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
|
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Number of subjects included in analysis |
92
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.403 [4] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
6.57
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.99 | ||||||||||||
upper limit |
22.13 | ||||||||||||
Notes [3] - Superiority was not met, as the entire 95% CI was not above 0. Noninferiority was met as the entire 95% CI for the difference was above the noninferiority margin for the relative difference of -15% (corresponding to a margin of -9.36% units). [4] - Testing the hypothesis of no difference between isoflurane and midazolam. |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of time of adequately maintained sedation within the COMFORT-B interval (light, moderate or deep sedation) prescribed at randomisation, monitored every 2 h for a minimum of 12 h (up to 48 h ± 6 h) - PP analysis set | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment until end of study treatment
|
||||||||||||
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Notes [5] - PP analysis set [6] - PP analysis set |
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Statistical analysis title |
Supplementary analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Midazolam v Isoflurane
|
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Number of subjects included in analysis |
85
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.504 [8] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
5.34
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-10.48 | ||||||||||||
upper limit |
21.17 | ||||||||||||
Notes [7] - Superiority was not met, as the entire 95% CI was not above 0. Noninferiority was not met, as the entire 95% CI for the difference was not above the noninferiority margin for the relative difference of -15%. [8] - Testing the hypothesis of no difference between isoflurane and midazolam |
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End point title |
Dose of opioids from first blinded COMFORT-B assessment (at +2 h) to end of study treatment period | ||||||||||||
End point description |
This was a key secondary efficacy endpoint. Dose of opioids was expressed as fentanyl IV equivalents.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From first blinded COMFORT-B assessment to end of the study treatment period
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Notes [9] - FAS [10] - FAS |
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Statistical analysis title |
Dose of opioids (total study treatment period) | ||||||||||||
Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
|
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Number of subjects included in analysis |
92
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0004 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.8 | ||||||||||||
upper limit |
-1.1 |
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End point title |
Dose of opioids during the last 4 h of study treatment, as compared to the first 4 h of study treatment after first blinded COMFORT-B assessment | ||||||||||||
End point description |
This was a key secondary efficacy endpoint. Dose of opioids is expressed as fentanyl IV equivalents.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Last 4 hours of study treatment compared to first 4 hours of study treatment after first blinded COMFORT-B assessment.
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Notes [11] - FAS; 2 patients with <8 hours on study treatment from first blinded COMFORT-B assessment excluded [12] - FAS; 2 patients with <8 hours on study treatment from first blinded COMFORT-B assessment excluded |
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Statistical analysis title |
Change in dose of opioids | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Results display comparison between isoflurane and midazolam and are based on an analysis of variance model with treatment group as fixed effect and baseline opioid dose as covariate.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
|
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Number of subjects included in analysis |
88
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.096 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.77
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.69 | ||||||||||||
upper limit |
0.14 |
|
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End point title |
Time from end of study drug administration to extubation if study drug was terminated for extubation | ||||||||||||
End point description |
This was a key secondary safety endpoint.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From end of study drug administration to extubation
|
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Notes [13] - Subgroup of patients with endotracheal tube where wake-up was initiated at end of study treatment [14] - Subgroup of patients with endotracheal tube where wake-up was initiated at end of study treatment |
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Statistical analysis title |
Time to extubation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
This analysis evaluated a treatment difference between isoflurane and midazolam.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
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Number of subjects included in analysis |
55
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0021 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
3.3
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.54 | ||||||||||||
upper limit |
7.07 |
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End point title |
Proportion of observations with spontaneous breathing efforts during study treatment | ||||||||||||
End point description |
This was a key secondary safety endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first blinded COMFORT-B assessment to end of study treatment period
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Notes [15] - FAS [16] - FAS |
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Statistical analysis title |
Spontaneous breathing efforts | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Results display a comparison between isoflurane and midazolam and are based on a mixed effects analysis of variance model with treatment group as fixed effect.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
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Number of subjects included in analysis |
92
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.636 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.05
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.15 | ||||||||||||
upper limit |
0.25 |
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End point title |
Need for additional inotropic/vasopressor agent defined by change in vasoactive-inotropic score (VIS) during study treatment period compared to baseline | ||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in VIS was assessed a ≤24 hours and >24 hours.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study treatment to end of study treatment
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Notes [17] - Safety analysis set; data available for 26 patients at >24 hours [18] - Safety analysis set; data available for 32 patients at ≤24 hours and 10 patients at >24 hours |
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Statistical analysis title |
Need for inotropic/vasopressor agent at ≤24 hours | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At ≤24 hours, data was only available for 32 patients in the Midazolam group.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
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Number of subjects included in analysis |
94
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.55 | ||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [19] - Results display comparison between isoflurane and midazolam and are based on a Wilcoxon rank-sum test. |
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Statistical analysis title |
Need for inotropic/vasopressor agent at >24 hours | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At >24 hours, data was only available for 26 patients in the Isoflurane group and 10 patients in the Midazolam group.
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Comparison groups |
Isoflurane v Midazolam
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Number of subjects included in analysis |
94
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.637 | ||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Ventilator-free days at 30 days from start of study treatment period | ||||||||||||
End point description |
This was a secondary safety endpoint. Patients that were withdrawn prior to day 30 were excluded from the analysis. Patients who died before day 30 were not considered withdrawals. For these patients, the days up to day 30 were considered ventilator days.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study treatment until day 30.
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Notes [20] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) [21] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time in ICU at 30 days from start of study treatment period | ||||||||||||
End point description |
This was a secondary safety endpoint. Patients that were withdrawn prior to day 30 were excluded from the analysis. Patients who died before day 30 were not considered withdrawals. For these patients, the days in ICU until day of death were considered ICU days.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study treatment until day 30.
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Notes [22] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) [23] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Days alive and not in the ICU at day 30 from start of study treatment period | ||||||||||||
End point description |
This was a secondary safety endpoint. Patients that were withdrawn prior to day 30 were excluded from the analysis. Patients who died before day 30 were not considered withdrawals. For these patients, the days in ICU until day of death were considered ICU days.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study treatment until day 30.
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Notes [24] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) [25] - Safety analysis set (only patients not withdrawn prior to day 30) |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) were recorded from start of IMP until the end of the 48-hour post-study treatment monitoring.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Isoflurane
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Oct 2020 |
Clinical study protocol (CSP) amendment 1:
Updates included addition of an exclusion criterion, clarification of the pregnancy test procedure and addition of a section on study stopping criteria.
Also, the future use of biological samples and reporting procedures for serious events were clarified as well as an addition of an adverse event of special interest (AESI).
In addition, a few of the defined study assessments were re-evaluated which triggered minor updates in their definition to provide further clarification or minor adjustments in the data collection.
One planned supplementary analysis was re-defined to be considered an additional analysis, to support a future filing in the US.
This was a global amendment submitted to the Competent Authorities (CAs) and Ethics Committees (EC) in all involved countries except for the German EC. A local amendment (CSP Version 2.1 [DEU] dated 15-Dec-2020) was submitted to the German EC and CA where the use of highly effective contraception methods was added as inclusion criteria in Section 9.3.1 as requested by the leading EC in Germany. |
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04 Oct 2022 |
CSP amendment 2 (non-substantial):
The main changes included revision of inconsistencies regarding how the structured recruitment was specified in the previous version of the CSP, to clarify rules for when to stop randomisation per age group. To ensure enough patients across all age groups for the safety evaluation, the structured recruitment was adjusted to include more adolescent patients ‘12 to less than 18 years of age’.
Furthermore, country specific updates in Germany (CSP Version 2.1 [DEU], 15-Dec-2020, and the United Kingdom (CSP Version 2.2 [UK], 13-Jan-2022), were included in this version to have one global CSP version. In addition, some administrative changes were made and the planned "last patient completed date" was updated in line with the increase of the study duration.
This amendment was not submitted in Sweden as the EC confirmed that they did not want to receive non-substantial updates. |
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30 Dec 2022 |
CSP amendment 3:
The Sponsor’s rationale and justification for the amendment was: Alignment with a modified Paediatric Investigation Plan supported by the Paediatric Committee (PDCO) on 16-Dec-2022 (EMA/PDCO/773923/2022).
Given a low recruitment rate despite efforts to stimulate recruitment, and the view of the PDCO to not extend the study further, it was agreed to a switch of the statistical approach, i.e., a change from superiority ambition to non-inferiority ambition. The protocol already had a pre-defined non-inferiority margin. A switch of the statistical approach would solve the recruitment problems identified to finalise the study. An adequate number of patients, i.e., a minimum of 90 evaluable patients, would be available for a non-inferior efficacy evaluation as well as safety evaluations by strata, and thus the study could be finalised and still provide data for the safe and efficacious use in the paediatric population.
This was a global amendment submitted to the CAs and ECs in all involved countries. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |