| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| Esclerosis lateral amiotrófica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) / Motor Neurone Disease / Lou Gehrig's Disease |
| Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) / Enfermedad de la neurona motora / Enfermedad de Lou Gehrig |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of each drug versus placebo on overall survival, defined as death from any cause or respiratory insufficiency, in patients with ALS. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de cada fármaco frente a placebo en la supervivencia global, definida como muerte por cualquier causa o insuficiencia respiratoria, en pacientes con ELA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess:
• the effect of each drug versus placebo on a combined assessment of survival and measures of daily functioning (ALS functional rating scale [ALSFRS-R])
• the effect of each drug versus placebo on ALSFRS-R
• the effect of each drug versus placebo on respiratory function (SVC)
• the effect of each drug versus placebo on plasma creatinine
• the effect of each drug versus placebo on the time to reach advanced disease stages
• the safety and tolerability of each drug administered orally to patients with ALS
• the effect of each drug versus placebo on change in urinary P75EDC
• the effect of each drug versus placebo on change in plasma neurofilament light and heavy chain
• the effect of a drug versus placebo on change in plasma pharmacodynamic markers (e.g. HERV-K expression)
Lithium specific (UMC Utrecht only):
To determine the value of the compound muscle action potential (CMAP) scan to monitor disease progression |
Evaluar:
• el efecto de cada fármaco frente al placebo en una evaluación combinada de la supervivencia y las medidas del funcioalidad diaria (escala de calificación funcional de la ELA [ALSFRS-R])
• el efecto de cada fármaco frente a placebo en ALSFRS-R
• el efecto de cada fármaco frente a placebo sobre la función respiratoria (SVC)
• el efecto de cada fármaco frente a placebo sobre la creatinina plasmática
• el efecto de cada fármaco frente al placebo sobre el tiempo necesario para alcanzar las etapas avanzadas de la enfermedad
• la seguridad y tolerabilidad de cada fármaco administrado por vía oral a pacientes con ELA
• el efecto de cada fármaco frente a placebo sobre el cambio en la P75EDC urinaria
• el efecto de cada fármaco frente al placebo sobre el cambio de los neurofilamentos de cadena ligera o pesada en plasma.
• el efecto de un fármaco frente a placebo sobre el cambio en los marcadores farmacodinámicos plasmáticos (p. Ej., Expresión de HERV-K |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ≥ 18 years at the time of screening.
- Diagnosis of ALS according to the revised El Escorial criteria (possible, probable-laboratory supported, probable or definite).
- Capable of providing informed consent and complying with trial procedures, including randomization to sub-studies.
- ENCALS risk profile > -6.0 and < -2.0.
- The use of riluzole will be permitted during the study. Subjects taking riluzole must be on a stable dose for at least 30 days prior to the baseline visit, or stopped taking riluzole at least 30 days prior to the baseline visit.
- Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at baseline and be non-lactating.
- Men must agree to practice contraception for the duration of the trial and for at least 3 months after last dose of study drug.
- Men must not plan to father a child or to provide sperm for donation for the duration of the trial and 3 months after the last dose of study drug. |
- Edad ≥ 18 años en el momento del cribado.
- Diagnóstico de ELA según los criterios revisados de El Escorial (posible, probable respaldado por laboratorio, probable o definitivo).
- Capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del ensayo, incluida la aleatorización a subestudios.
- Perfil de riesgo ENCALS> -6.0 y <-2.0.
- Se permitirá el uso de riluzole durante el estudio. Los sujetos que toman riluzole deben estar en una dosis estable durante al menos 30 días antes de la visita basal, o dejar de tomar riluzole al menos 30 días antes de la visita basal.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al inicio del estudio y no estar amamantando.
- Los hombres deben estar de acuerdo en practicar la anticoncepción durante la duración del ensayo y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Los hombres no deben planear engendrar un hijo o proporcionar esperma para la donación durante la duración del ensayo y 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For all subjects:
Safety Laboratory Criteria at baseline:
o ALT ≥ 5 times upper limit of normal (ULN)
o AST ≥ 3 times ULN
o Bilirubin ≥ 1.5 times ULN
o Creatinine clearance < 50 mL / min (Cockroft-Gault) based on Cystatin C
o Platelet concentration of < 100 x109 per L
o Absolute neutrophil count of < 1x109 per L
o Haemoglobin < 100 g/L
o Amylase & lipase ≥ 2 times ULN (suspected pancreatitis)
o Lactate ≥ 2 times ULN (suspected lactate acidosis)
Moderate to severe hepatic impairment according to Child-Pugh classification (Class B or higher; score ≥ 7). Child-Pugh classification is based on bilirubin, albumin, International Normalized Ratio (INR) and presence of encephalopathy or ascites.
Participation in any other investigational drug trial or using investigational drug (within 30 days prior to screening).
Hypothyroidism unresponsive to thyroid hormone supplementation.
Subjects using non-invasive ventilation (NIV, ≥22 h per day) or having a tracheostomy.
Subjects taking edaravone within 30 days prior to screening. Edaravone is approved by the FDA, but remains an investigational product in Europe and Australia.
Clinically significant history of unstable or severe cardiac (e.g. congestive heart failure, coronary insufficiency and arrhythmias), oncological, hepatic or renal disease or other medically significant illness.
Drug or alcohol abuse.
Unstable psychiatric illness defined as psychosis or untreated major depression within 90 days of the screening visit. This exclusion criterion is based on a prior psychiatric diagnosis that is unstable as determined by the subject’s treating Psychiatrist.
Presence of frontotemporal dementia which prevents informed consent.
Women must not be able to become pregnant (e.g. post-menopausal, surgically sterile or using effective birth control methods) for the duration of the study. Effective contraceptives are defined as having a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly and, when applicable, in accordance with the product label, including: abstinence, hormonal contraception, intrauterine device in place for ≥ 3 months (see Protocol Appendix 1). Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at baseline (i.e. treatment day 1), and be non-lactating. Women who are pregnant or are actively seeking to become pregnant, and women of reproductive potential who are not using effective contraceptives are excluded.
For Lithium carbonate:
A potential subject who meets any of the following criteria will excluded from randomization to the Lithium carbonate sub-study:
- Patients heterozygous or homozygous for the A-allele of rs12608932 (UNC13A)
- Known allergy or hypersensitivity to lithium, or its excipients.
- Brain injury with posttraumatic epilepsy or neurologic deficit, excluding a concussion in the medical history. Brain infarction is an exclusion criteria, a transient ischemic attack is not.
- Addison disease.
- Patients with the following co-medication: antipsychotics, digoxin and calcium antagonists, carbamazepine, methyldopa, verapamil and diltiazem. |
Para todos los sujetos:
Criterios de laboratorio de seguridad al inicio:
o ALT ≥ 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
o AST ≥ 3 veces el LSN
o Bilirrubina ≥ 1,5 veces el LSN
o Aclaramiento de creatinina <50 ml / min (Cockroft-Gault) basado en cistatina C
o Concentración de plaquetas de <100 x109 por L
o Recuento absoluto de neutrófilos de <1x109 por L
o Hemoglobina <100 g / L
o Amilasa y lipasa ≥ 2 veces el LSN (sospecha de pancreatitis)
o Lactato ≥ 2 veces el LSN (sospecha de acidosis de lactato)
Deterioro hepático de moderado a grave según la clasificación Child-Pugh (Clase B o superior; puntuación ≥ 7). La clasificación de Child-Pugh se basa en la bilirrubina, la albúmina, el índice internacional normalizado (INR) y la presencia de encefalopatía o ascitis.
Participación en cualquier otro ensayo de medicamentos en investigación o uso de medicamentos en investigación (dentro de los 30 días anteriores a la selección).
Hipotiroidismo que no responde a la suplementación con hormona tiroidea.
Sujetos que utilizan ventilación no invasiva (VNI, ≥22 h por día) o que tienen una traqueotomía.
Sujetos que toman edaravona dentro de los 30 días previos a la selección. La edaravona está aprobada por la FDA, pero sigue siendo un producto en investigación en Europa y Australia.
Antecedentes clínicamente significativos de enfermedades cardíacas inestables o graves (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia coronaria y arritmias), enfermedades oncológicas, hepáticas o renales u otras enfermedades clínicamente relevantes.
Abuso de drogas o alcohol.
Enfermedad psiquiátrica inestable definida como psicosis o depresión mayor no tratada dentro de los 90 días anteriores a la visita de selección. Este criterio de exclusión se basa en un diagnóstico psiquiátrico previo que es inestable según lo determinado por el psiquiatra tratante del sujeto.
Presencia de demencia frontotemporal que impide el consentimiento informado.
Las mujeres no deben poder quedar embarazadas (por ejemplo, posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o utilizando métodos anticonceptivos eficaces) durante la duración del estudio. Los anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que tienen una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera sistemática y correcta y, cuando corresponde, de acuerdo con la etiqueta del producto, que incluyen: abstinencia, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino colocado durante ≥ 3 meses (ver Protocolo Apéndice 1). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al inicio del estudio (es decir, el día de tratamiento 1) y no estar lactando. Se excluyen las mujeres que están embarazadas o que buscan activamente quedar embarazadas y las mujeres en edad fértil que no utilizan anticonceptivos eficaces.
Para carbonato de litio:
Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la aleatorización al subestudio de carbonato de litio:
- Pacientes heterocigotos u homocigotos para el alelo A de rs12608932 (UNC13A)
- Alergia o hipersensibilidad conocida al litio o sus excipientes.
- Lesión cerebral con epilepsia postraumática o déficit neurológico, excluyendo una conmoción cerebral en la historia clínica. El infarto cerebral es un criterio de exclusión, un ataque isquémico transitorio no lo es.
- Enfermedad de Addison.
- Pacientes con la siguiente co-medicación: antipsicóticos, digoxina y antagonistas del calcio, carbamazepina, metildopa, verapamilo y diltiazem. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival, defined as time to death from any cause or respiratory insufficiency (DRI; defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for ≥22 h per day for ≥10 consecutive days). |
| Supervivencia global, definida como el tiempo hasta la muerte por cualquier causa o insuficiencia respiratoria (DRI; definida como traqueotomía o el uso de ventilación no invasiva durante ≥22 h por día durante ≥10 días consecutivos). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For each sub-study, there is one pre-planned, event-driven, interim analysis when approximately 60% of the required events are available. If the trial cannot be terminated early, the trial continues until the required number of events is reached or until 24 months after the last enrolled patient, whichever occurs first. Patients are required to visit the clinic every 3 months for a maximum duration of 24 months. In case of the lithium sub-study, if treatment is futile, the trial can be stopped after an average of 28.0 months since first enrolled patient with an average sample size of 137 patients. In this scenario, the probability for individual patients to remain in the trial for 18 months or more is 11.3% and to complete 24 months of follow-up is 1.8%. |
| Para cada subestudio, hay un análisis intermedio preplanificado e impulsado por eventos cuando aproximadamente el 60% de los eventos requeridos están disponibles. El ensayo continúa hasta que se alcanza el número requerido de eventos o hasta 24 meses después del último paciente inscrito, lo que ocurra primero. Los pacientes visitarán la clínica cada 3 meses durante un período máximo de 24 meses. En el caso del subestudio de litio, si el tratamiento es inútil, el ensayo se puede detener después de un promedio de 28,0 meses desde el primer paciente incluido con un tamaño de muestra promedio de 137 pacientes. En este escenario, la probabilidad de que los pacientes individuales permanezcan en el ensayo durante 18 meses o más es del 11,3% y de completar los 24 meses de seguimiento es del 1,8%. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Composite endpoint evaluating daily functioning and survival based on the joint model framework of survival and longitudinal ALSFRS-R total scores.
Daily functioning, defined as mean change from baseline in ALSFRS-R total score.
Respiratory function, defined as mean change from baseline in SVC (%predicted of normal according to the GLI-2012 reference standard).
Quality of life, defined as change from baseline on the Visual Analogue Scale (single-item scale) and EQ-5D.
Neuropsychological status, defined as change from baseline on the ECAS and ALS-FTD-Q.
Clinical disease stage, defined as mean time spent in each stage of the King’s and ALS Milano-Torino staging systems.
Change from baseline in laboratory parameters:
Urinary P75ECD
Neurofilament light and heavy chain
Plasma creatinine
Tolerability defined as time-to-discontinuation of assigned treatment since randomization.
Safety based on the safety assessments including physical neurological examinations, clinical laboratory evaluations, vital signs and frequency of adverse events (AEs) or serious adverse events (SAEs). (S)AEs will be categorized according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events and will be rated for severity and association with study drug. |
Criterio de valoración compuesto que evalúa la funcionalidad diaria y la supervivencia según el marco del modelo conjunto de supervivencia y las puntuaciones totales longitudinales de la ALSFRS-R.
Funcionalidad diaria, definida como el cambio medio desde el inicio en la puntuación total de ALSFRS-R.
Función respiratoria, definida como el cambio medio desde el inicio en la SVC (% predicho de lo normal según el estándar de referencia GLI-2012).
Calidad de vida, definida como el cambio desde el inicio en la Escala Visual Analógica (escala de un solo ítem) y EQ-5D.
Estado neuropsicológico, definido como el cambio desde el inicio en el ECAS y ALS-FTD-Q.
Estadio clínocpde la enfermedad, definido como el tiempo medio de permanencia en cada estadio de los sistemas de estadificación de King y ALS Milano-Torino.
Cambio desde la línea de base en los parámetros de laboratorio:
P75ECD urinario
Neurofilamento de cadena ligera y pesada
Creatinina plasmática
Tolerabilidad definida como el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento asignado desde la aleatorización.
Seguridad basada en las evaluaciones de seguridad que incluyen exámenes físicos neurológicos, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales y frecuencia de eventos adversos (EA) o eventos adversos graves (AAG). (S) Los AAG se clasifican de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos y se clasificarán por su gravedad y asociación con el fármaco del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated after the study is finished. |
| Los criterios de valoración secundarios se evaluarán una vez finalizado el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Ireland |
| Netherlands |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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