| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (RR DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario (RR DLBCL). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012857 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012856 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2: To compare efficacy in patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (RR DLBCL) treated with Rituximab-Gemcitabine-Dexamethasone-Platinum plus either selinexor 40 mg or selinexor 60 mg to R-GDP.
Phase 3: To compare Progression-free survival (PFS) in patients with RR DLBCL treated with R-GDP plus selinexor selected optimal doses or placebo. |
Fase 2: Confrontare l’efficacia in pazienti con RR DLBCL trattati con R-GDP più selinexor 40 mg o selinexor 60 mg rispetto a R-GDP.
Fase 3: Confrontare la PFS in pazienti con RR DLBCL trattati con R-GDP più selinexor alle dosi ottimali selezionate o placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 2: To compare PFS in patients with RR DLBC treated with R-GDP plus either selinexor 40 mg or selinexor 60 mg to R-GDP. To assess overall survival (OS) in each treatment arm.
Phase 3: To compare overall response rate (ORR) in patients with RR DLBCL treated with R-GDP plus selinexor selected optimal dose (40 mg or 60 mg) or placebo. To assess OS in each treatment arm. |
Fase 2: Confrontare la PFS in pazienti con RR DLBCL trattati con R-GDP più selinexor 40 mg o selinexor 60 mg rispetto a R-GDP. Valutare l’OS in ciascun braccio di trattamento.
Fase 3: Confrontare l’ORR in pazienti con RR DLBCL trattati con R-GDP più selinexor alla dose ottimale selezionata (40 mg or 60 mg) o placebo. Valutare l’OS in ciascun braccio di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria
I 1 Patients =18 years of age.
I 2 Have pathologically confirmed de novo DLBCL or DLBCL transformed from previously diagnosed indolent lymphoma (eg, follicular lymphoma). Patients with high grade lymphoma with myc, bcl2 and/or bcl6 rearrangements are eligible (Phase 2 only). (Documentation to be provided).
I 3 Have received at least 1 but no more than 2 prior lines of systemic therapy for the treatment of DLBCL (Documentation to be provided).
• Salvage chemoimmunotherapy followed by stem cell transplantation will be considered as 1 line of therapy.
• Maintenance therapy will not be counted as a separate line of systemic therapy.
• Radiation with curative intent for localized DLBCL will not be counted as 1 line of therapy.
I 4 PET positive measurable disease per the revised criteria for response assessment of lymphoma with at least 1 node having longest diameter (LDi) >1.5 centimeter (cm) or 1 extranodal lesion with LDi >1 cm (per the Lugano Classification 2014) (Documentation to be provided).
I 5 Not intended for HSCT or CAR-T cell therapy based on objective clinical criteria determined by the treating physician. Patients who cannot receive HSCT due to active disease are allowed on study (up to 10% of patients enrolled in each Phase). Documentation on lack of intention to proceed to receive HSCT or CAR-T therapy must be provided by the treating physician.
I 6 Adequate bone marrow function at screening, defined as (Documentation to be provided):
• ANC =1 x 109/L
• Platelet count =100 x 109/L (without platelet transfusion <14 days prior to C1D1)
• Hemoglobin = 8.5g/dl (without red blood cell transfusion <14 days prior to C1D1)
I 7 Circulating lymphocytes =50 x 109/L.
I 8 Adequate liver and kidney function, defined as (Documentation to be provided):
• Aspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) =2.5 x upper limit of normal (ULN), or =5 x ULN in cases with known lymphoma involvement in the liver
• Serum total bilirubin =2 x ULN, or =5 ULN if due to Gilbert syndrome or in cases with known lymphoma involvement in the liver
• Calculated creatinine clearance (CrCl) =30 mL/min based on Cockcroft-Gault formula.
I 9 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of =2.
I 10 An estimated life expectancy of >3 months at Screening.
I 11 Patients with primary refractory DLBCL defined as no response or relapse within 6 months after ending first-line treatment will be allowed on study (up to 20% of enrolled patients in each Phase).
I 12 Agree to effective contraception during the duration of the study with contraception use for 14 months for female patients and 11 months for male patients after the last dose of study treatment.
• Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening and agree to use highly effective methods of contraception throughout the study and for 14 months following the last dose of study treatment (except patients with Non-Childbearing potential: Age >50 years and naturally amenorrhoeic for >1 year, or previous bilateral salpingo-oophorectomy, or hysterectomy)
• Male patients who are sexually active must use highly effective methods of contraception throughout the study and for 11 months following the last dose of study treatment. Male patients must agree not to donate sperm during the study treatment period and for 11 months following the last dose of study treatment. |
Criteri di inclusione
I 1 Età =18 anni.
I 2 Conferma patologica di DLBCL de novo o DLBCL trasformato da un linfoma indolente precedentemente diagnosticato (per es., linfoma follicolare). I pazienti con linfoma di grado elevato con riarrangiamenti di myc, bcl2 e/o bc16 sono idonei (solo fase 2) (deve esserne fornita opportuna documentazione).
I 3 Pazienti che hanno ricevuto almeno 1 ma non più di 2 linee di terapia sistemica precedenti per il trattamento del DLBCL (deve esserne fornita opportuna documentazione).
• La chemioimmunoterapia di salvataggio seguita da trapianto delle cellule staminali sarà considerata terapia di 1a linea.
• La terapia di mantenimento non sarà conteggiata come linea di terapia sistemica separata.
• La radioterapia con intento curativo per DLBCL localizzato non sarà conteggiata come terapia di 1a linea.
I 4 Malattia misurabile PET-positiva secondo i criteri modificati per la valutazione della risposta del linfoma con almeno 1 linfonodo con diametro maggiore [LDi] >1,5 centimetri [cm] o 1 lesione extranodale con LDi >1 cm) (in base alla Classificazione di Lugano 2014) (deve esserne fornita opportuna documentazione).
I 5 HSCT o terapia con cellule CAR-T non previsti in base a una valutazione di criteri clinici obiettivi determinati dal medico curante. L’arruolamento nello studio di pazienti che non possono essere sottoposti ad HSCT a causa della presenza di malattia attiva è consentito (fino a un massimo del 10% dei pazienti arruolati in ciascuna fase). La documentazione relativa alla mancata volontà di procedere ad HSCT o terapia CAR-T deve essere fornita dal medico curante.
I 6 Funzionalità del midollo osseo adeguata, secondo i seguenti criteri (con documentazione a supporto):
• ANC =1 x 109/l.
• Conta piastrinica =100 x 109/l (senza trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti il C1G1).
• Emoglobina =8,5 g/dl (senza trasfusione di globuli rossi nei 14 giorni precedenti il C1G1).
I 7 Linfociti circolanti =50 x 109/l.
I 8 Funzioni epatica e renale adeguate, secondo i seguenti criteri (con documentazione a supporto):
• Aspartato transaminasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 x limite superiore della norma (ULN) o =5 x ULN in casi di noto infiltrato linfomatoso nel fegato.
• Bilirubina sierica totale = 2 x ULN o = 5 x ULN se dovuta alla sindrome di Gilbert o in casi di noto infiltrato linfomatoso nel fegato.
• Clearance della creatinina (CrCl) calcolata =30 ml/min in base alla formula di Cockcroft-Gault.
I 9 Stato di validità =2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Gruppo cooperativo orientale di oncologia).
I 10 Aspettativa di vita stimata >3 mesi allo screening.
I 11 L’arruolamento nello studio di pazienti con DLBCL primario refrattario, definito come assenza di risposta o recidiva entro 6 mesi dopo la fine del trattamento di prima linea, sarà consentito (fino al 20% dei pazienti arruolati in ciascuna fase).
I 12 Consenso all’uso di una contraccezione efficace per la durata dello studio e per 14 mesi per le pazienti di sesso femminile e 11 mesi per i pazienti di sesso maschile dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e acconsentire all’uso di metodi di contraccezione altamente efficaci per tutta la durata dello studio e per 14 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio (fanno eccezione le pazienti non fertili: età >50 anni e amenorrea per cause naturali per >1 anno, oppure precedente salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia).
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci per tutta la durata dello studio e per 11 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio. I pazienti di sesso maschile devono acconsentire a non donare sperma durante il periodo di trattamento dello studio e per 11 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
E 1 DLBCL with mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, composite lymphoma (Hodgkin’s lymphoma + non-Hodgkin’s lymphoma [NHL]), DLBCL transformed from diseases other than indolent NHL; primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma (PMBL); T-cell rich large B-cell lymphoma.
E 2 Previous treatment with selinexor or other XPO1 inhibitors.
E 3 Contraindication to any drug contained in the combination therapy regimen (SR-GDP).
E 4 Known active central nervous system or meningeal involvement by DLBCL at time of Screening.
E 5 Use of any standard or experimental anti-DLBCL therapy (including nonpalliative radiation, chemotherapy, immunotherapy, radio-immunotherapy, or any other anticancer therapy) <21 days prior to Cycle 1 Day 1 (Prednisone <30mg or equivalent are permitted; palliative radiation is permitted only if on non-target lesions).
E 6 Any AE, by Cycle 1 Day 1, which has not recovered to Grade =1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v. 5.0), or returned to baseline, related to the previous DLBCL therapy, except alopecia.
E 7 Major surgery <14 days of Cycle 1 Day 1.
E 8 Autologous stem cell transplant (SCT) <100 days or allogeneic SCT <180 days prior to Cycle 1 Day 1 or active graft-versus-host disease after allogeneic SCT (or cannot discontinue GVHD treatment or prophylaxis) or CAR-T cell infusion <120 days prior to Cycle 1.
E 9 Neuropathy Grade =2 (CTCAE, v. 5.0).
E 10 Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the Investigator’s opinion, could compromise the patient’s safety, or being compliant with the study procedures.
E 11 Uncontrolled (ie, clinically unstable) infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 7 days prior to first dose of study treatment; however, prophylactic use of these agents is acceptable (including parenteral).
E 12 Patients with active hepatitis B, hepatitis C or HIV infections. Patients with a history of hepatitis B, hepatitis C or HIV are allowed under the following conditions: Patients with active hepatitis B virus (Hep B) are allowed if antiviral therapy for hepatitis B has been given for >8 weeks and viral load is <100 IU/ml prior to first dose of study treatment. Patients with untreated hepatitis C virus (HCV) are allowed if there is documentation of negative viral load per institutional standard. Patients with Human Immunodeficiency Virus (HIV) who have CD4+ T-cell counts =350 cells/µL, negative viral load per institutional standard, and no history of AIDS-defining opportunistic infections in the last year are allowed.
E 13 Inability to swallow tablets, malabsorption syndrome, or any other gastrointestinal (GI) disease or dysfunction that could interfere with absorption of study treatment.
E 14 Breastfeeding women.
E 15 Inability or unwillingness to sign an informed consent form (ICF)
E 16 In the opinion of the Investigator, patients who are significantly below their ideal body weight |
Criteri di esclusione
E 1 DLBCL con linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), linfoma composito (linfoma di Hodgkin + linfoma non-Hodgkin [LNH]), DLBCL trasformato da malattie diverse dall’LNH indolente; linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B (PMBL); linfoma a grandi cellule B ricco in linfociti T.
E 2 Precedente trattamento con selinexor o altri inibitori di XPO1.
E 3 Presenza di controindicazioni a qualsiasi farmaco contenuto nel regime terapeutico di combinazione (SR-GDP).
E 4 Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale o meningeo da parte del DLBCL al momento dello screening.
E 5 Uso di qualsiasi terapia anti-DLBCL, standard o sperimentale (tra cui radioterapia non palliativa, chemioterapia, immunoterapia, radioimmunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale), <21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (è consentito prednisone <30 mg o equivalente; la radioterapia palliativa è consentita purché sia diretta a lesioni non-bersaglio).
E 6 Qualsiasi EA correlato alla precedente terapia per DLBCL che non sia ritornato a un grado =1 (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE], v. 5.0) o al grado basale entro il Giorno 1 del Ciclo 1, esclusa l’alopecia.
E 7 Intervento di chirurgia maggiore entro <14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.
E 8 Trapianto autologo di cellule staminali (SCT) <100 giorni o SCT allogenico <180 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 oppure malattia del trapianto contro l’ospite in fase attiva dopo SCT allogenico (oppure impossibilità di interrompere trattamento o profilassi della GVHD) o infusione di cellule CAR-T <120 giorni prima del Ciclo 1.
E 9 Neuropatia di grado =2 (CTCAE, v. 5.0).
E 10 Qualsiasi malattia, condizione medica o disfunzione d’organo pericolosa per la vita che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o la sua aderenza alle procedure dello studio.
E 11 Infezione non controllata (ovvero, clinicamente instabile) con necessità di antibiotici, antivirali o antifungini per via parenterale entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio; tuttavia, l’uso profilattico di questi agenti è considerato accettabile (anche per via parenterale).
E 12 Infezioni attive da epatite B, epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV). I pazienti con anamnesi di infezione da epatite B, epatite C o HIV sono ammessi alle seguenti condizioni: i pazienti con infezione attiva da virus dell’epatite B (Hep B) sono ammessi se la terapia antivirale per l’epatite B è stata somministrata per >8 settimane e la carica virale è <100 UI/ml prima della prima dose di trattamento dello studio. I pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV) non trattata sono ammessi in caso di documentata negatività della carica virale secondo lo standard istituzionale. I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi se presentano conte delle cellule T CD4+ =350 cellule/µl, carica virale negativa secondo lo standard istituzionale e nessuna anamnesi di infezioni opportunistiche indicative di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nel corso dell’ultimo anno.
E 13 Incapacità di deglutire le compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l’assorbimento del trattamento dello studio.
E 14 Allattamento al seno.
E 15 Incapacità di, o indisponibilità a sottoscrivere un modulo di consenso informato (ICF).
E 16 A giudizio dello sperimentatore, peso corporeo significativamente inferiore al peso ideale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2: overall response rate (ORR) based on the Lugano Classification 2014.
Phase 3: Progression-free survival (PFS) based on the Lugano Classification 2014 |
Fase 2: ORR in base alla Classificazione di Lugano 2014.
Fase 3: PFS in base alla Classificazione di Lugano 2014. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| Per l'intera durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 2: Progression-free survival (PFS) based on the Lugano Classification 2014. Overall survival
Phase 3: overall response rate (ORR) based on the Lugano Classification 2014. Overall survival. |
Fase 2: PFS in base alla Classificazione di Lugano 2014. Sopravvivenza globale.
Fase 3: ORR in base alla Classificazione di Lugano 2014. OS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| Per l'intera durata dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Genetic analysis including but not limited to DNA and ribonucleic acid (RNA) sequencing of tumor tissue and blood samples. Quality of life (QoL) - Prognostic markers: Cytogenetic and fluorescence in situ hybridization (FISH) and immunochemistry (IHC) |
| 1) Analisi genetica compresa, ma non limitata, alla sequenziazione del DNA e dell'RNS di tessuto tumorale e campioni di sangue. 2) Qualità della vita (QoL). 3) Marker prognostici: analisi citogenetica, FISH ed immunochimica. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study (EoS) will be upon completion of the follow-up period for the last patient. This will occur when the last patient in the study has expired, has been followed for 12 months after enrollment, has been lost to follow-up, has withdrawn consent, or the study is closed, whichever occurs first. |
| La Fine dello Studio (EoS) sarà al completamento del periodo di follow-up dell'ultimo paziente. Ciò avverrà quando l'ultimo paziente sarà deceduto, o sarà stato seguito per 12 mesi dopo l'arruolamento, o sarà andato perduto al follow-up, o avrà ritirato il consenso, oppure se studio sarà concluso, quale che sia la prima evenienza. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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