| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| sclerosi multipla recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| sclerosi multipla recidivante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10080700 |
| E.1.2 | Term | Relapsing multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess efficacy of daily SAR442168 compared to a daily dose of 14 mg teriflunomide (Aubagio) measured by annualized adjudicated relapse rate (ARR) in participants with relapsing forms of MS |
| Valutare l’efficacia della dose giornaliera di SAR442168 rispetto a una dose giornaliera di 14 mg di teriflunomide (Aubagio), misurata in base al tasso annualizzato di recidive ( ARR) confermato in partecipanti con forme recidivanti di SM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess efficacy of SAR442168 compared to teriflunomide (Aubagio) on disability progression, MRI lesions, cognitive performance and quality of life
- To evaluate the safety and tolerability of daily SAR442168
- To evaluate pharmacodynamics (PD) of SAR442168 |
- Valutare l’efficacia di SAR442168 rispetto a teriflunomide (Aubagio) sulla progressione della disabilità, lesioni alla risonanza magnetica per immagini (RMI), capacità cognitive e qualità della vita
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della dose giornaliera di SAR442168
- Valutare la farmacodinamica ( PD) di SAR442168 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- The participant must be 18 to 55 years of age, inclusive, at the time of signing the informed consent
- The participant must have been diagnosed with RMS according to the 2017 revision of the McDonald diagnostic criter
- The participant has an expanded disability status scale (EDSS) score </= 5.5 at the first Screening Visit
- The participant must have at least 1 of the following prior to screening:
-- >/= 1 documented relapse within the previous year OR
-- >/=2 documented relapses within the previous 2 years, OR
-- >/=1 documented Gd enhancing lesion on an MRI scan within the previous year
- Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
- Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and until accelerated elimination procedure:
Refrain from donating sperm
Plus either:
Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
Must agree to use contraception/barrier as detailed below
Agree to use a male condom and should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant
- A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions apply:
Is not a Woman of child-bearing potential (WOCBP)
OR
Is a WOCBP and agrees to use a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, during the intervention period and until accelerated elimination procedure is completed (or for at least 10 days after the last dose of SAR442168, if the case was unblinded)
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test at screening and within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
- The Investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
- The participant must have given written informed consent prior to undertaking any study related procedure. This includes consent to comply with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. In countries where the legal age of maturity is greater than 18 years, a specific ICF for such legally minor participants must also be signed by the participant's legally authorized representative |
Il partecipante deve avere un’età compresa tra 18 e 55 anni (compiuti) al momento della firma del consenso informato
Il partecipante deve avere ricevuto la diagnosi di SMR in base alla revisione dei criteri diagnostici di McDonald del 2017.
Il partecipante ha un punteggio EDSS </= 5,5 alla prima visita di screening
Il partecipante deve mostrare almeno 1 dei seguenti fattori prima dello screening:
- >/= 1 recidiva documentata nell’anno precedente OPPURE
- >/= 2 recidive documentate nei 2 anni precedenti OPPURE
- >/=1 lesione captante il Gd documentata mediante una scansione RM nell’anno precedente.
L’uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici
I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano le seguenti condizioni durante il periodo di trattamento e fino all’esecuzione della procedura di eliminazione accelerata.
• Evitare la donazione di spermatozoi
Inoltre:
• Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rispettare l’astinenza
OPPURE
• Accettare di utilizzare un metodo di contraccezione/barriera come descritto di seguito
- Accettare di usare un profilattico maschile ed essere inoltre consapevoli del beneficio relativo all’uso di un metodo di contraccezione altamente efficace da parte della propria partner, in quanto il preservativo potrebbe rompersi o presentare una perdita durante un rapporto sessuale con una donna in età fertile (Woman of Childbearing Potential, [WOCBP]) che non sia attualmente incinta
Una donna è ritenuta idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando al seno e presenta almeno una delle seguenti condizioni:
Non è una WOCBP
OPPURE
- È una WOCBP e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso < 1% all’anno), preferibilmente con una bassa dipendenza da parte dell’utente, durante il periodo di trattamento e fino al completamento della procedura di eliminazione accelerata (o per almeno 10 giorni dopo l’ultima dose di SAR442168, se il caso fosse reso unblinded)
Una donna in età fertile ( WOCBP) deve presentare un risultato negativo a un test di gravidanza altamente sensibile nel periodo di screening ed entro le 24 h precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
- Se un esame delle urine non può essere confermato come negativo (per es. Risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza su siero è positivo.
- Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell’anamnesi medica, dell’anamnesi del ciclo mestruale e dell’attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata
Il/la partecipante deve avere fornito il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio. Ciò comprende il consenso al rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Nei Paesi in cui la maggiore età legale è superiore a 18 anni, deve essere altresì firmato un ICF specifico per partecipanti legalmente minorenni da parte del rappresentante legalmente autorizzato del/la partecipante |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- The participant has been diagnosed with primary progressive multiplesclerosis (PPMS) according to the 2017 revision of the McDonald diagnostic criteria or with nonrelapsing secondary progressive multiplesclerosis (SPMS)
- The participant has a history of infection or may be at risk for infection including but not limited to: HIV, transplantation, live attenuated vaccines, progressive multifocal leukoencephalopathy, tuberculosis, hepatitis B or C, any persistent chronic or active recurring infection
- Confirmed screening ALT >2 × ULN
- The participant has conditions or situations that would adversely affect participation in this study, including but not limited to:
-- A short life expectancy due to pre-existing health condition(s) as determined by their treating neurologist
-- Medical condition(s) or concomitant disease(s) making them non evaluable for the primary efficacy endpoint or that would adversely affect participation in this study, as judged by the Investigator
-- A requirement for concomitant treatment that could bias the primary evaluation
- The participant has a history of or currently has concomitant medical or clinical conditions that would adversely affect participation in this study
- The participant has any of the following:
- A bleeding disorder or known platelet dysfunction at any time prior to the screening visit
- A platelet count <150 000/µL at the screening visit
- The participant has a lymphocyte count below the lower limit of normal (LLN) at the screening visit
- The presence of psychiatric disturbance or substance abuse prior/concomitant therapy
- The participant is receiving potent and moderate inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A or potent inhibitors of CYP2C8 hepatic enzymes
- The participant is receiving anticoagulant/antiplatelet therapies
The above information is not intended to contain all considerations relevant to a patient's potential participation in a clinical trial |
Al partecipante è stata diagnosticata la sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) secondo la revisione dei criteri diagnostici di McDonald del 2017 o la sclerosi multipla progressiva secondaria (SMSP) non recidivante
Il partecipante ha una storia di infezioni o potrebbe essere a rischio di infezioni incluso ma non limitato a:
HIV, trapianto, somministrazione di vaccino attenuato vivo, leucoencefalopatia multifocale progressiva, tubercolosi, epatite B o C, ogni infezione cronica o attiva ricorrente
- ALT Confermate allo screening > 2x ULN
- Il partecipante ha condizioni o situazioni che potrebbero influire negativamente sulla partecipazione a questo studio, inclusi ma non limitati a:
- Una breve aspettativa di vita dovuta a condizioni di salute preesistenti stabilite dal neurologo curante
- condizioni mediche o malattie concomitanti che non consentirebbero di valutare l’ endpoint primario di efficacia o che potrebbero influire negativamente sulla partecipazione a questo studio, secondo il parere dello sperimentatore
- La necessità di trattamenti concomitanti che potrebbero influenzare la valutazione primaria
Il partecipante ha una Anamnesi o presenza di altre malattie concomitanti significative che potrebbe influire negativamente sulla partecipazione al presente studio.
Il partecipante presenta qualsiasi delle seguenti condizioni:
- Disturbo emorragico o nota disfunzione piastrinica in qualsiasi momento prima della visita di screening
- Conta piastrinica < 150.000/µl alla visita di screening
- Il partecipante presenta una conta linfocitaria inferiore al limite inferiore della norma (Lower Limit Of Normal [LLN]) alla visita di screening
- Presenza di disturbi psichiatrici o abuso di sostanze precedente /concomitante la terapia
- Il partecipante sta ricevendo potenti o moderati induttori del citocromo P450 (CYP) 3A o potenti inibitori degli enzimi epatici o CYP2C8
- Il partecipante sta ricevendo terapie anticoagulanti/antipiastriniche
Le informazioni sopra non sono intese a contenere tutte le considerazioni rilevanti per la partecipazione potenziale del paziente in un trial clinico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annualized Adjudicated Relapse Rate: Number of confirmed protocol defined relapses Annualized Adjudicated Relapse Rate: Number of confirmed protocol defined adjudicated relapses |
| Tasso di recidiva aggiudicato annualizzato: numero di recidive confermate definite dal protocollo; Tasso di recidive aggiudicato annualizzato: numero di recidive aggiudicate confermate definite dal protocollo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 36 months |
| Fino a circa 36 mesi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Time to onset of confirmed disability worsening confirmed over at least 6 months; Time to onset of confirmed disability worsening (CDW), confirmed over at least 6 months, defined as follows:
- increase of >/=1.5 points from the baseline expanded disability status scale (EDSS) score when the baseline score is 0
OR
- increase of >/=1.0 point from the baseline EDSS score when the baseline score is 0.5 to </=5.5
OR
-- increase of >/= 0.5 point from the baseline EDSS score when the baseline score is >5.5
2 - Time to onset of CDW, assessed by the EDSS score and confirmed over at least 3 month
3 - Total number of new and/or enlarging T2 hyperintense lesions as detected by MRI from Month 6 through the end of study
4 - Total of Gd-enhancing T1 hyperintense lesions as detected by MRI from 6 months through the EOS
5 - Change in cognitive function; Change in cognitive function from baseline to the EOS as assessed by SDMTand by CVLT-II where available
6 - Time to confirmed disability improvement; Time to confirmed disability improvement (CDI), defined as a >/= 1.0 point decrease on the EDSS from the baseline EDSS score confirmed over at least 6 months
7 - Percent Change in Brain volume loss (BVL); Brain volume loss (BVL) rate as detected by brain MRI from Month 6 to the EOS
8 - Change in Multiple Sclerosis Quality of Life; Change in Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQoL-54) from the baseline through the EOS
9 - Number of participants with adverse events (AEs) leading to permanent study intervention discontinuation, and adverse events of special interest (AESI)
10 - Change in plasma neurofilament light chain (NfL); Change in plasma neurofilament light chain (NfL) levels at the EOS compared to baselineC
11 - Changes in plasma Immunoglobulin level; Changes in serum immunoglobulin level at the EOS compared to baseline
12 - Change in serum chitinase-3 like protein 1 (Chi3L1); Change in serum Chi3L1 levels at the EOS compared to baseline |
1. Tempo all’insorgenza del peggioramento confermato della disabilità, valutato su un periodo di almeno 6 mesi; Tempo all’insorgenza del peggioramento confermato della disabilità (CWD), valutato su un periodo di almeno 6 mesi, definito come di seguito:
- aumento >/= 1,5 punti rispetto al punteggio al basale della scala espansa di valutazione dello stato di disabilità (EDSS), quando il punteggio basale è 0, OPPURE
- aumento >/= 1,0 punto rispetto al punteggio EDSS al basale, quando il punteggio basale è compreso tra 0,5 e </= 5,5 OPPURE
- aumento >/= 0,5 punti rispetto al punteggio EDSS al basale, quando il punteggio basale è > 5,5
2. Tempo all’insorgenza del CDW, valutato in base al punteggio EDSS e confermato in un periodo di almeno 3 mesi
3. Numero totale di lesioni iperintense in T2 nuove e/o in espansione, rilevate mediante RMI, da 6 mesi fino alla fine dello studio (EOS)
4. Numero totale di nuove lesioni iperintense in T1 captanti il gadolinio (Gd-), rilevate mediante RMI, da 6 mesi fino alla visita di fine studio (EOS)
5. Variazione della capacità cognitiva: Variazione della capacità cognitiva alla visita EOS rispetto al basale, valutata mediante test di associazione di simboli e numeri (Symbol Digit Modalities Test, [SDMT]) e dal CVLT-II, ove disponibile
6. Tempo intercorso fino al miglioramento confermato della disabilità: Tempo intercorso fino al miglioramento confermato della disabilità (Confirmed Disability Improvement, [CDI]), definito come riduzione >/= 1,0 punto sul punteggio EDSS rispetto al punteggio EDSS al basale confermato in un periodo di almeno 6 mesi
7. Variazione percentuale nella perdita di volume cerebrale (BVL):Variazione percentuale nella perdita di volume cerebrale ( BVL) rilevata mediante scansioni RMI cerebrali alla visita EOS rispetto al Mese 6
8. Variazione nel MSQoL-54: Variazione nel punteggio del questionario a 54 voci (MSQoL-54) alla visita EOS rispetto al basale
9. numero di partecipanti con eventi avversi (AEs) che portano a interruzione permanente del trattamento dello studio, e eventi avversi di particolare interesse (AESI)
10. Variazione nei livelli plasmatici di neurofilamenti a catena leggera ( NfL): Variazione nei livelli plasmatici della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) alla visita EOS rispetto al basale
11. Variazioni nel livello di immunoglobuline nel plasma: Variazioni nel livello di immunoglobuline sieriche alla visita EOS rispetto al basale
12. Variazioni dei livelli Chi3L1: Variazioni dei livelli sierici di proteina chitinasi-3-simile 1 (Chitinase-3 Like Protein-1, [Chi3L1]) alla visita EOS rispetto al basale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2 - Up to approximately 36 months
3, 4, 7 : From 6 months up to approximately 36 months
5, 6, 8 : From Baseline up to approximately 36 months
9 - From screening until end of study approximately 36 months
10, 11, 12 : From Baseline until end of study up to approximately 36 Months |
1, 2 – fino ad approssimativamente 36 mesi
3, 4, 7– da 6 mesi fino ad approssimativamente 36 mesi
5,6,8 – dal basale fino a approssimativamente 36 mesi
9- dallo screening fino alla fine dello studio approssimativamente 36 mesi
10,11, 12– dal basale fino alla fine dello studio approssimativamente 36 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Croatia |
| Czechia |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| United Kingdom |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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