E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy |
Distrofia Muscular de Duchenne no ambulatoria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Duchenne Muscle Dystrophy |
Distrofia Muscular de Duchenne |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10013801 |
E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluation of the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids in subjects with Duchenne muscular dystrophy (non-ambulatory, age 12 years and older). |
Evaluar la eficacia y la seguridad de pamrevlumab frente a placebo en combinación con corticoesteroides sistémicos en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (no ambulatoria, 12 años de edad y mayores). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Double-blind phase: Age, Consent, and Contraception 1. Males at least 12 years of age, non-ambulatory at screening initiation; 2. Written consent by patient and/or legal guardian as per regional/ country and/or IRB/IEC requirements; 3. Male subjects with partners of childbearing potential must use contraception during the conduct of the study, and for 3 months after the last dose of study drug.
DMD Diagnosis: 4. Medical history includes diagnosis of DMD and confirmed Duchenne mutation using a validated genetic test.
Performance criteria: 5. Brooke Score for Arms and Shoulders ≤5: 6. Able to undergo MRI test for the upper arm extremities (Biceps Brachii muscle) andcardiac muscle; 7. Able to perform spirometry.
Pulmonary and Cardiac criteria: 8. Reproducible (+/- 5% difference between screening and baseline) percent predicted FVC between 45 and 85, inclusive; 9. Left ventricular ejection fraction ≥50% as determined by cardiac MRI at screening or within 3 months prior to randomization (Day 0); 10. Prior diagnosis of cardiomyopathy, subjects must be on a stable regimen dose for cardiomyopathy/ heart failure medications (e.g., angiotensin converting enzyme inhibitors, aldosterone receptors blockers, angiotensin-receptor blockers, and beta-blockers) for at least 1 month prior to screening; 11. On a stable dose of systemic corticosteroids for a minimum of 6 months, with nos ubstantial change in dosage for a minimum of 3 months (except for adjustments for changes in body weight) prior to screening. Corticosteroid dosage should be in compliance with the DMD Care Considerations Working Group recommendations (e.g. prednisone or prednisolone 0.75 mg/kg per day or deflazacort 0.9 mg/kg per day) orstable dose. A reasonable expectation is that dosage and dosing regimen would not change significantly for the duration of the study.
Vaccination: 12. Received pneumococcal vaccine (PPSV23) (or any other pneumococcal polysaccharidevaccine as per national recommendations) and is receiving annual influenza vaccinations.
Laboratory criteria: 13. Adequate renal function: cystatin C ≤1.4 mg/L; 14. Adequate hematology and electrolytes parameters: a. Platelets >100,000/mcL b. Hemoglobin >12 g/dL c. Absolute neutrophil count >1500 /μL d. Serum calcium (Ca), potassium (K), sodium (Na), magnesium (Mg) and phosphorus(P) levels are within a clinically accepted range; 15. Adequate hepatic function: a. No history or evidence of liver disease b. Gamma glutamyl transferase (GGT) ≤3x upper limit of normal (ULN) c. Total bilirubin ≤1.5xULN.
Open-label extension phase: All patients must have completed treatment through the primary endpoint and completed the Week 52 visit on the double-blind phase. The study investigator must consider the subject medically stable for continued treatment. Written consent/assent by the patients and/or their legal guardian must be obtained prior to the patient’s participation in the open-label extension phase. |
Fase doble ciego: Edad, consentimiento y anticoncepción: 1. Hombres de al menos 12 años de edad, no ambulatorios al inicio de la selección. 2. Consentimiento por escrito del paciente y/o del tutor legal según los requisitos regionales/nacionales y/o del CEIm. 3. Los pacientes varones que tengan parejas con capacidad de concebir deben utilizar métodos anticonceptivos durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
Diagnóstico de la DMD: 4. Los antecedentes médicos incluyen el diagnóstico de la DMD y la mutación de Duchenne confirmada mediante una prueba genética validada.
Criterios de rendimiento: 5. Puntuación de Brooke para los brazos y los hombros ≤5. 6. Ser capaz de someterse a una prueba de RM en las extremidades superiores (músculo bíceps braquial) y en el músculo cardíaco. 7. Capacidad para realizar la espirometría.
Criterios pulmonares y cardíacos: 8. CVF prevista porcentual reproducible (diferencia de +/- 5 % entre la selección y el inicio) entre 45 y 85, inclusive. 9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥50 %, determinada mediante RM cardíaca en la selección o en los 3 meses anteriores a la aleatorización (día 0). 10. Diagnóstico previo de miocardiopatía; los pacientes deben estar recibiendo una dosis de una pauta posológica estable para la miocardiopatía/medicación para la insuficiencia cardíaca (p. ej., inhibidores enzimáticos conversores de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la aldosterona, antagonistas del receptor de angiotensina y betabloqueantes) durante al menos 1 mes antes de la selección. 11. Con una dosis estable de corticoesteroides sistémicos durante un mínimo de 6 meses, sin cambios sustanciales en la posología durante un mínimo de 3 meses (excepto ajustes por cambios en el peso corporal) antes de la selección. La dosis de corticoesteroides debe cumplir las recomendaciones del Grupo de Trabajo para las Consideraciones de la Atención de la DMD (DMD Care Considerations Working Group) (p. ej., prednisona o prednisolona 0,75 mg/kg al día o deflazacort 0,9 mg/kg al día) o ser una dosis estable. Una expectativa razonable es que la dosis y la pauta posológica no cambiarían significativamente a lo largo de todo el estudio.
Vacunación: 12. Haber recibido una vacuna antineumocócica (PPSV23) (o cualquier otra vacuna antineumocócica de polisacáridos según las recomendaciones nacionales) y estar recibiendo vacunas anuales contra la gripe.
Criterios analíticos: 13. Función renal adecuada: cistatina C ≤1,4 mg/l. 14. Parámetros de hematología y electrolitos adecuados: a. Plaquetas >100 000/µl. b. Hemoglobina >12 g/dl. c. Recuento absoluto de neutrófilos >1500/µl. d. Los niveles de calcio (Ca), potasio (K), sodio (Na), magnesio (Mg) y fósforo (P) en suero se encuentran dentro de un intervalo aceptado clínicamente. 15. Función hepática adecuada: a. Sin antecedentes ni evidencias de enfermedad hepática. b. La gamma glutamiltransferasa (GGT) es ≤3 x el límite superior de la normalidad (LSN). c. Bilirrubina total ≤1,5 x LSN.
Fase de extensión abierta: Todos los pacientes deben haber completado el tratamiento respecto al objetivo principal y haber completado la visita de la Semana 52 en la fase doble ciego. El investigador del estudio debe considerar al paciente medicamente estable para continuar el tratamiento. Se debe obtener el Consentimiento/asentimiento por escrito de los pacientes o de su tutor legal antes de que los pacientes participen en la fase de extensión abierta. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Both phases: General criteria: 1. Previous exposure to pamrevlumab; 2. BMI ≥40 kg/m2 or weight >117 kg; 3. History of allergic or anaphylactic reaction to human, humanized, chimeric or murine monoclonal antibodies; 4. Exposure to any investigational drug (for DMD or not), in the 30 days prior to screening initiation or use of approved DMD therapies (e.g., eteplirsen, ataluren) within 5 half-lives of screening, whichever is longer, with the exception of the systemic corticosteroids,including deflazacort.
Cardiac and Pulmonary assessment: 5.Severe uncontrolled heart failure (NYHA Classes III-IV), including any of the following: a. Need for intravenous diuretics or inotropic support within 8 weeks prior to screening b. Hospitalization for a heart failure exacerbation or arrhythmia within 8 weeks prior to screening; 6. Arrhythmia requiring anti-arrhythmic therapy; 7. Requires ≥16 hours continuous ventilation; 8. Hospitalization due to respiratory failure within the 8 weeks prior to screening; 9. Poorly controlled asthma or underlying lung disease such as bronchitis, bronchiectasis, emphysema, recurrent pneumonia that in the opinion of the investigator might impact respiratory function.
Clinical judgments: 10.The Investigator judges that the subject will be unable to fully participate in the study and complete it for any reason, including inability to comply with study procedures and treatment, or any other relevant medical or psychiatric conditions which could confound efficacy assessment and/or safety assessment. |
Ambas fases: Criterios generales: 1. Exposición previa a pamrevlumab. 2. IMC ≥40 kg/m2 o peso >117 kg. 3. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados, quiméricos o murinos. 4. Exposición a cualquier fármaco en investigación (para la DMD o no) en los 30 días previos al inicio de la selección o uso de tratamientos autorizados para la DMD (p. ej., eteplirsén, atalureno, golodirsén) en el plazo de 5 semividas antes de la selección, lo que sea más largo, excepto los corticoesteroides sistémicos, incluido el deflazacort.
Evaluación cardíaca y pulmonar: 5. Insuficiencia cardíaca grave no controlada (clases III-IV de la NYHA), incluido lo siguiente: a. Necesidad de diuréticos intravenosos o apoyo inotrópico en las 8 semanas previas a la selección. b. Hospitalización por una exacerbación de insuficiencia cardíaca o arritmia en las 8 semanas previas a la selección. 6. Arritmia que requiere tratamiento antiarrítmico. 7. Necesidad de ventilación continua ≥16 horas. 8. Hospitalización por insuficiencia respiratoria en las 8 semanas previas a la selección. 9. Asma mal controlada o enfermedad pulmonar subyacente como bronquitis, bronquiectasia, enfisema y neumonía recurrente que, en opinión del investigador, pudiera afectar a la función respiratoria.
Valoraciones clínicas: 10. El investigador considera que el paciente no podrá participar plenamente en el estudio o completarlo por cualquier motivo, incluida la incapacidad para cumplir con los procedimientos y el tratamiento del estudio, o cualquier otra afección médica o psiquiátrica relevante. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Double-blind phase: Function assessment: • Change in the total score of Performance of Upper Limb Version 2.0
Open-label extension phase: Function assessment: • Annual mean change in the total score of Performance of Upper Limb Version 2.0.
Pulmonary assessment: • Annual mean change in percent predicted forced vital capacity, assessed by spirometry; • Annual mean change in percent predicted peak expiratory flow, assessed by spirometry.
Performance assessment: • Annual mean change in the Grip strength of the hands extremities, assessed by Hand Held Myometry.
Cardiac assessment: • Annual mean change in Left Ventricular Ejection Fraction percentage (LVEF %),assessed by MRI.
Fibrosis/MRI assessments: • Annual mean change in fibrosis score of the biceps brachii, assessed by MRI; • Annual mean change in Cardiac fibrosis score, assessed by Late Gadolinium Enhancement; • Annual mean change in Myocardial Circumferential Strain percentage, assessed by cardiac MRI.
Both phases: Safety assessments • Treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-emergent serious adverse events (TESAEs), clinically significant laboratory test abnormalities, and discontinuation of treatment due to TEAEs. |
Fase Doble ciego: Evaluación funcional: • Cambio en la puntuación total de la versión 2.0 del rendimiento de la extremidad superior
Fase de extensión abierta: Evaluación funcional: • Cambio en la Media anual en la puntuación total de la versión 2.0 del rendimiento de la extremidad superior
Evaluación pulmonar: • Cambio en la Media anual en la capacidad vital forzada prevista porcentual, evaluado mediante espirometría
• Cambio en la Media anual en el flujo espiratorio máximo previsto porcentual evaluado mediante espirometría
Evaluación del rendimiento: • Cambio en la Media anual en la fuerza de prensión de las manos , evaluado mediante dinamometría manual.
Evaluación cardíaca: • Cambio en la Media anual en el porcentaje de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI %), evaluado mediante resonancia magnética (RM).
Evaluaciones de la fibrosis/RM: • Cambio en la Media anual en la puntuación de fibrosis del bíceps braquial, evaluados mediante RM. • Cambio en la Media anual en la puntuación de fibrosis cardíaca, evaluados mediante el realce tardío con gadolinio (RTG). • Cambio en la Media anual en el porcentaje de deformación circunferencial miocárdica (DCM), evaluado mediante RM cardíaca
Ambas fases: Evaluaciones de la seguridad • Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT), acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento (AAGDT), anomalías analíticas clínicamente significativas, interrupción del tratamiento debido a AADTs. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Double-blind phase: Baseline Week 52
Open-label extension phase: Week 52 Week 104 Week 156 Week 208
Safety: From screening throughout week 208 |
Fase Doble ciego: Basal Semana 52
Fsae de extensión abierta: Semana 52 Semana 104 Semana 156 Semana 208
Seguridad: Desde la selección hasta la semana 208 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-blind phase: Pulmonary assessment: • Change in percent predicted forced vital capacity,assessed by spirometry; • Change in percent predicted peak expiratory flow,assessed by spirometry.
Performance assessment: • Change in the Grip strength of the hands from baseline to Week 52, assessed by Hand Held Myometry.
Cardiac assessment: • Change in Left Ventricular Ejection Fraction percentage (LVEF %), assessed by MRI.
Open-label extension phase: Not applicable |
Fase Doble-ciego: Evaluación pulmonar: • Cambio en la capacidad vital forzada prevista porcentual, evaluado mediante espirometría • Cambio en el flujo espiratorio máximo previsto porcentual, evaluado mediante espirometría. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline Week 52 |
Basal Semana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Extensión abierta |
Open-label extension |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
Turkey |
United States |
Belgium |
France |
Italy |
Netherlands |
Slovakia |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |