| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne non deambulanti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscle Dystrophy |
| Distrofia muscolare di Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of the efficacy and safety of pamrevlumab versus placebo in combination with systemic corticosteroids in subjects with Duchenne muscular dystrophy (non-ambulatory, age 12 years and older). |
| Valutare l’efficacia e la sicurezza di pamrevlumab rispetto al placebo in combinazione con corticosteroidi sistemici in soggetti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (non deambulanti, di età pari o superiore a 12 anni). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Double-blind phase:
Age, Consent, and Contraception
1. Males at least 12 years of age, non-ambulatory at screening initiation;
2. Written consent by patient and/or legal guardian as per regional/ country and/or IRB/IEC requirements;
3. Male subjects with partners of childbearing potential must use contraception during the conduct of the study, and for 3 months after the last dose of study drug.
DMD Diagnosis:
4. Medical history includes diagnosis of DMD and confirmed Duchenne mutation using a validated genetic test.
Performance criteria:
5. Brooke Score for Arms and Shoulders <= 5:
6. Able to undergo MRI test for the upper arm extremities (Biceps Brachii muscle) andcardiac muscle;
7. Able to perform spirometry.
Pulmonary and Cardiac criteria:
8. Reproducible (+/- 5% difference between screening and baseline) percent predicted FVC between 45 and 85, inclusive;
9. Left ventricular ejection fraction >= 50% as determined by cardiac MRI at screening or within 3 months prior to randomization (Day 0);
10. Prior diagnosis of cardiomyopathy, subjects must be on a stable regimen dose for cardiomyopathy/ heart failure medications (e.g., angiotensin converting enzyme inhibitors, aldosterone receptors blockers, angiotensin-receptor blockers, and beta-blockers) for at least 1 month prior to screening;
11. On a stable dose of systemic corticosteroids for a minimum of 6 months, with nos ubstantial change in dosage for a minimum of 3 months (except for adjustments for changes in body weight) prior to screening. Corticosteroid dosage should be in compliance with the DMD Care Considerations Working Group recommendations (e.g. prednisone or prednisolone 0.75 mg/kg per day or deflazacort 0.9 mg/kg per day) orstable dose. A reasonable expectation is that dosage and dosing regimen would not change significantly for the duration of the study.
Vaccination:
12. Received pneumococcal vaccine (PPSV23) (or any other pneumococcal polysaccharidevaccine as per national recommendations) and is receiving annual influenza vaccinations.
Laboratory criteria:
13. Adequate renal function: cystatin C <= 1.4 mg/L;
14. Adequate hematology and electrolytes parameters:
a. Platelets >100,000/mcL
b. Hemoglobin >12 g/dL
c. Absolute neutrophil count >1500 /µL
d. Serum calcium (Ca), potassium (K), sodium (Na), magnesium (Mg) and phosphorus(P) levels are within a clinically accepted range;
15. Adequate hepatic function:
a. No history or evidence of liver disease
b. Gamma glutamyl transferase (GGT) <= 3x upper limit of normal (ULN)
c. Total bilirubin <=1.5xULN.
Open-label extension phase:
All patients must have completed treatment through the primary endpoint and completed the Week 52 visit on the double-blind phase. The study investigator must consider the subject medically stable for continued treatment. Written consent/assent by the patients and/or their legal guardian must be obtained prior to the patient’s participation in the open-label extension phase. |
Età, consenso e contraccezione
1.Soggetti di sesso maschile di almeno 12 anni di età, non deambulanti allo screening iniziale
2.Consenso per iscritto da parte del paziente e/o tutore legale in base ai requisiti regionali/nazionali e/o del CE indipendente
3.I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare contraccettivi durante lo svolgimento dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio
Diagnosi di DMD:
4.L’anamnesi include diagnosi di DMD e mutazione di Duchenne confermata utilizzando un test genetico
Criteri della prestazione:
5.Brooke Score per braccia e spalle <= 5
6.Possibilità di sottoporsi a esame RM per le estremità delle braccia (muscolo bicipite brachiale) e il muscolo cardiaco
7.Possibilità di eseguire la spirometria
Criteri polmonari e cardiaci:
8.Percentuale prevista della FVC (+/- 5% di differenza tra screening e basale) riproducibile compresa tra 45 e 85, inclusi
9.Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% come determinata dalla RM cardiaca allo screening o entro 3 mesi prima della randomizzazione (Giorno 0)
10. Precedente diagnosi di cardiomiopatia: i soggetti devono essere in terapia con una dose di regime stabile per i farmaci per cardiomiopatia/insufficienza cardiaca (ad es., inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, bloccanti dei recettori dell’aldosterone, bloccanti dei recettori dell’angiotensina e beta-bloccanti) per almeno 1 mese prima dello screening
11. Con una dose stabile di corticosteroidi sistemici per un minimo di 6 mesi, senza una modifica sostanziale del dosaggio per un minimo di 3 mesi (fatta eccezione per gli aggiustamenti per le variazioni nel peso corporeo) prima dello screening. Il dosaggio di corticosteroidi deve essere conforme alle raccomandazioni del DMD Care Considerations Working Group (ad es., prednisone o prednisolone 0,75 mg/kg al giorno o deflazacort 0,9 mg/kg al giorno) o dose stabile. Si ha una ragionevole aspettativa che il dosaggio e il regime di dosaggio non cambino significativamente per tutta la durata dello studio.
Vaccinazione:
12. Precedente somministrazione del vaccino anti-pneumococco (PPSV23) (o qualsiasi altro vaccino polisaccaridico anti-pneumococco secondo le raccomandazioni nazionali) e attuale somministrazione delle vaccinazioni antinfluenzali annuali
Criteri di laboratorio:
13. Adeguata funzionalità renale: cistatina C <= 1,4 mg/l
14. Adeguati parametri di ematologia ed elettroliti:
a. Piastrine > 100.000/mcl
b. Emoglobina > 12 g/dl
c. Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µl
d. I livelli sierici di calcio (Ca), potassio (K), sodio (Na), magnesio (Mg) e fosforo (P) sono compresi entro un intervallo clinicamente accettato
15. Funzione epatica adeguata:
a. Nessuna anamnesi o evidenza di malattia epatica
b. Gamma-glutamil transferasi (GGT) <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
c. Bilirubina totale <= 1,5 x ULN
Fase di estensione in aperto:
Tutti i pazienti devono aver completato il trattamento attraverso l'endpoint primario e completato la visita della settimana 52 della fase in doppio cieco. Lo sperimentatore dello studio deve considerare il soggetto stabile da un punto di vista medico per fargli continuare il trattamento. Deve essere raccolto un consenso/assenso scritto del paziente e/o del suo tutore legale prima che il paziente possa partecipare alla fase di estensione in aperto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Both phases:
General criteria:
1. Previous exposure to pamrevlumab;
2. BMI >= 40 kg/m2 or weight >117 kg;
3. History of allergic or anaphylactic reaction to human, humanized, chimeric or murine monoclonal antibodies;
4. Exposure to any investigational drug (for DMD or not), in the 30 days prior to screening initiation or use of approved DMD therapies (e.g., eteplirsen, ataluren) within 5 half-lives of screening, whichever is longer, with the exception of the systemic corticosteroids,including deflazacort.
Cardiac and Pulmonary assessment:
5.Severe uncontrolled heart failure (NYHA Classes III-IV), including any of the following:
a. Need for intravenous diuretics or inotropic support within 8 weeks prior to screening
b. Hospitalization for a heart failure exacerbation or arrhythmia within 8 weeks prior to screening;
6. Arrhythmia requiring anti-arrhythmic therapy;
7. Requires >= 16 hours continuous ventilation;
8. Hospitalization due to respiratory failure within the 8 weeks prior to screening;
9. Poorly controlled asthma or underlying lung disease such as bronchitis, bronchiectasis, emphysema, recurrent pneumonia that in the opinion of the investigator might impact respiratory function.
Clinical judgments:
10.The Investigator judges that the subject will be unable to fully participate in the study and complete it for any reason, including inability to comply with study procedures and treatment, or any other relevant medical or psychiatric conditions which could confound efficacy assessment and/or safety assessment. |
Entrambe le fasi:
Criteri generali:
1.Precedente esposizione a pamrevlumab
2.IMC >= 40 kg/m2 o peso > 117 kg
3.Anamnesi di reazione allergica o anafilattica agli anticorpi monoclonali murini, chimerici, umanizzati o umani
4.Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale (per la DMD o meno), nei 30 giorni precedenti all’inizio dello screening o uso delle terapie approvate per la DMD (ad es., eteplirsen, ataluren, golodirsen) entro 5 emivite dallo screening, a seconda di quale periodo è più lungo, con l’eccezione dei corticosteroidi sistemici, tra cui deflazacort
Valutazione cardiaca e polmonare:
5.Grave insufficienza cardiaca non controllata (classi NYHA III-IV), inclusa una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a. Necessità di diuretici per via endovenosa o supporto inotropico entro 8 settimane dallo screening
b. Ricovero in ospedale per una riacutizzazione dell’insufficienza cardiaca o aritmia nelle 8 settimane dallo screening
6.Aritmia che richieda una terapia antiaritmica
7.Necessità di >= 16 ore di ventilazione continua
8.Ricovero in ospedale a causa di insufficienza respiratoria entro le 8 settimane dallo screening
9.Asma scarsamente controllata o malattia polmonare di base quali bronchite, bronchiettasia, enfisema, polmonite ricorrente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla funzione respiratoria
Giudizi clinici:
10. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto non sarà in grado di partecipare in maniera completa allo studio e di completarlo per qualsiasi motivo, incluse l’incapacità di attenersi alle procedure dello studio e al trattamento, o qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica pertinente |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Double-blind phase:
Function assessment:
• Change in the total score of Performance of Upper Limb Version 2.0
Open-label extension phase:
Function assessment:
• Annual mean change in the total score of Performance of Upper Limb Version 2.0.
Pulmonary assessment:
• Annual mean change in percent predicted forced vital capacity, assessed by spirometry;
• Annual mean change in percent predicted peak expiratory flow, assessed by spirometry.
Performance assessment:
• Annual mean change in the Grip strength of the hands extremities, assessed by Hand Held Myometry.
Cardiac assessment:
• Annual mean change in Left Ventricular Ejection Fraction percentage (LVEF %),assessed by MRI.
Fibrosis/MRI assessments:
• Annual mean change in fibrosis score of the biceps brachii, assessed by MRI;
• Annual mean change in Cardiac fibrosis score, assessed by Late Gadolinium Enhancement;
• Annual mean change in Myocardial Circumferential Strain percentage, assessed by cardiac MRI.
Both phases:
Safety assessments
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-emergent serious adverse events (TESAEs), clinically significant laboratory test abnormalities, and discontinuation of treatment due to TEAEs serve as the safety assessments for the open-label extension phase.
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Fase in doppio cieco:
Valutazione della funzionalità:
• Variazione nel punteggio totale di Performance of Upper Limb (PUL) versione 2.0
Fase di estensione in aperto:
Valutazione della funzionalità:
• Variazione media annuale nel punteggio totale di Performance of Upper Limb (PUL) versione 2.0
Valutazione polmonare:
• Variazione media annuale nella percentuale prevista di capacità vitale forzata (ppFVC), valutata mediante spirometria.
• Variazione media annuale nella percentuale prevista di picco di flusso espiratorio (ppPEF), valutata mediante spirometria.
Valutazione della prestazione:
• Variazione media annuale nella forza di presa delle mani (GRIP), valutata mediante Hand Held Myometry (HHM).
Valutazione cardiaca:
• Variazione media annuale nella percentuale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (% LVEF), valutata mediante RM.
Valutazioni fibrosi/RM:
• Variazione media annuale nel punteggio della fibrosi del bicipite brachiale, valutate mediante RM.
• Variazione media annuale nel punteggio della fibrosi cardiaca, valutate mediante mezzo di contrasto tardivo con gadolinio (LGE).
• Variazione media annuale nella percentuale della deformazione della circonferenza del miocardio [deformazione della circonferenza globale (GCS)], valutata mediante RM cardiaca
Entrambe le fasi:
Valutazioni della sicurezza
• Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi seri emergenti dal trattamento (TESAE), anomalie dei test di laboratorio clinicamente significative e interruzione del trattamento a causa di TEAE fungono da valutazioni della sicurezza per la fase di estensione in aperto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Double-blind phase:
Baseline
Week 52
Open-label extension phase:
Week 52
Week 104
Week 156
Week 208
Safety:
From screening throughout week 208 |
Fase in doppio cieco:
Basale
Settimana 52
Fase di estensione in aperto:
Settimana 52
Settimana 104
Settimana 156
Settimana 208
Sicurezza:
Dallo screening fino alla settimana 208 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-blind phase:
Pulmonary assessment:
• Change in percent predicted forced vital capacity,assessed by spirometry;
• Change in percent predicted peak expiratory flow,assessed by spirometry.
Performance assessment:
• Change in the Grip strength of the hands from baseline to Week 52, assessed by Hand Held Myometry.
Cardiac assessment:
• Change in Left Ventricular Ejection Fraction percentage (LVEF %), assessed by MRI.
Open-label extension phase:
Not applicable |
Fase in doppio cieco:
Valutazione polmonare:
• Variazione nella percentuale prevista di capacità vitale forzata (ppFVC), valutata mediante spirometria.
• Variazione nella percentuale prevista di picco di flusso espiratorio (ppPEF), valutata mediante spirometria.
Valutazione della prestazione:
• Variazione nella forza di presa delle mani dal basale alla Settimana 52, valutata mediante Hand Held Myometry (HHM).
Valutazione cardiaca:
• Variazione nella percentuale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (% LVEF), valutata mediante RM.
Fase di estensione in aperto:
Non applicabile |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline
Week 52 |
Basale
Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estensione in aperto |
| Open-label extension |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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