| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) |
| Posttraumatische Stressstoornis (PTSS) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) |
| Posttraumatische Stressstoornis (PTSS) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036876 |
| E.1.2 | Term | Prolonged posttraumatic stress disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Substudy A:
To investigate, within a sample of PTSD patients, the associations between history of early life adversity (ELA), epigenetic mechanisms, and HPA axis dysregulation.
Substudy B: To investigate whether the subgroup of PTSD patients with HPA axis dysregulation particularly benefits from glucocorticoid augmentation (hydrocortisone administration) of safety learning, as indicated by greater reductions in the physiological fear response to a conditioned stimulus after extinction. |
Substudie A:
Binnen een steekproef van PTSS-patiënten de associaties tussen geschiedenis van vroege jeugdtrauma, epigenetische mechanismen en ontregeling van de stress-as onderzoeken.
Substudie B: Onderzoeken of de subgroep van PTSS-patiënten met ontregeling van de stress-as vooral baat heeft bij glucocorticoïde aanvulling (toediening van hydrocortison) voor veiligheidsleren, zoals blijkt uit een grotere vermindering van de fysiologische angstreactie op een geconditioneerde stimulus na uitdoving. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Substudy A:
• Replicate findings of HPA axis dysregulation in PTSD patients relative to a control group
• Investigate whether functional markers of HPA axis activity and glucocorticoid signalling are associated with treatment response
Substudy B:
• Investigate whether patients with HPA axis dysregulation, under normal circumstances, show impairments in safety learning
• Investigate whether impairments in safety learning for those with HPA axis dysregulation versus those without HPA axis dysregulation are accompanied by differences in neural activity during safety learning
• Investigate if hydrocortisone administration normalises the brain activity that underlies impairments in safety learning
• Investigate differences in brain structure and connectivity based on HPA axis dysregulation
• Investigate differences in amygdala reactivity to biologically salient stimuli (emotional faces) based on medication effects and HPA axis dysregulation
|
Substudie A:
• Replicatie van bevindingen w.b.t. ontregeling van de HPA-as bij PTSS-patiënten in vergelijking met een controlegroep.
• Onderzoeken of functionele markers van stress-as activiteit en glucocorticoïde signalering verband houden met behandeluitkomst
Substudie B:
• Onderzoek of patiënten met ontregeling van de HPA-as, onder normale omstandigheden, gebreken vertonen in het veiligheidsleren
• Onderzoeken of verminderd veiligheidsleren voor de groep met ontregelde stress-as gepaard gaat met verschillen in neurale activiteit tijdens veiligheidsleren
• Onderzoek of toediening van hydrocortison de hersenactiviteit normaliseert die ten grondslag ligt aan verminderd veiligheidsleren
• Onderzoek naar verschillen in hersenstructuur en connectiviteit gerelateerd ontregeling van de stress-as
• Onderzoek verschillen in amygdala-reactiviteit op biologisch opvallende stimuli (emotionele gezichten) voortkomend uit medicatie-effecten en gerelateerd aan ontregeling van de stress-as |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
See previous fields for objectives of both substudies.
Substudy A investigates associations. The 'non-investigational product' (single administratio of 0.5mg dexamethason), part of the validated low-dose dexamethasone suppression test is used to challenge the HPA-axis system, in order to derive its characteristics. These are used to select participants for substudy B.
Substudy B investigates the effect of the 'investigational product' (single administration of 20mg hydrocortisone) o nsafety learining, within a placebo-controlled trial with cross-over design. |
Zie eerdere invulvelden voor onderzoeksdoelen van beide substudies.
Substudie A onderzoekt associaties. Het 'niet-onderzoeksproduct' (eenmalige toediening van 0,5 mg dexamethason), onderdeel van de gevalideerde lage dosis dexamethason-onderdrukkingstest, wordt gebruikt om het stress-assysteem uit te dagen en de kenmerken ervan af te leiden. Deze worden gebruikt om deelnemers te selecteren voor substudie B.
Substudie B onderzoekt het effect van het 'onderzoeksproduct' (eenmalige toediening van 20 mg hydrocortison) op veiligheidsleren binnen een placebogecontroleerde studie met cross-over opzet. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient group:
Participants with PTSD (n = 160) will be recruited (1) at collaborating treatment centres, before the start of their trauma-focused therapy treatment, when they have at least a suspected PTSD diagnosis with an indication for trauma-focused therapy, or (2) independently from treatment centres, when they declare to have received a PTSD diagnosis by a doctor or specialist and currently experience considerable PTSD symptoms; these participants will be screened with a PTSD diagnostic interview (CAPS-5) to confirm current PTSD diagnosis (otherwise exclusion).Patients must be aged 18-64. If applicable, the expected waiting time until treatment is sufficient for participation, at least for part A of the study, with minimal overlap with treatment beng allowed (as specified in research protocol). Progression of patients into substudy B follows based on additional screening criteria, interest and feasibility.
Control group:
Healthy, non-trauma exposed control participants (n = 30) will be recruited from the general population in and around Nijmegen. Control participants only complete assessments from substudy A. Control participants must be aged 18-64 years. Inclusion criteria are no history of psychiatric disorders, and no history of childhood maltreatment. Hence, this group will reflect a healthy, non-trauma exposed control group, Control participants will be selected based on age, gender and education, with the aim to match the distributions of these relevant basic demographic variables to the (expected) distributions of the included patient group.
|
Patiëntengroep:
Deelnemers met PTSS (n = 160) worden gerekruteerd (1) via samenwerkende behandelcentra, voor aanvang van hun traumabehandeling, wanneer ze tenminste een aannemelijke diagnose PTSS hebben met indicatie voor traumagerichte behandeling, of (2) onafhankelijke van behandelcentra, wanneer zij verklaren dat PTSS is vastgesteld door een arts of specialist en op dit moment aanzienlijke PTSS symptomen ervaren; deze deelnemers worden gescreend met een PTSS diagnostisch interview (CAPS-5) om huidige diagnose PTSS diagnose te bevestigen (anders zal sprake zijn van exclusie). Patiënten moeten 18-64 jaar oud zijn. Indien van toepassing is de verwachte wachttijd tot behandeling voldoende voor deelname, tenminste voor deel A van de studie. Progressie van patiënten naar in substudie B volgt op basis van aanvullende screening criteria, interesse en praktische haalbaarheid.
Controlegroep:
Gezonde, niet aan jeugdtrauma lootgestelde controledeelnemers (n = 30) worden gerekruteerd uit de algemene bevolking in en rond Nijmegen. Controledeelnemers voltooien alleen metinge nvan substudie A. Zij dienen 18-64 jaar oud zijn. Inclusiecriteria zijn geen voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen en geen voorgeschiedenis van jeugdtrauma. Daarom zal deze groep een gezonde, niet aan jeugdtrauma blootgestelde controlegroep weerspiegelen. Controledeelnemers zullen worden geselecteerd op basis van leeftijd, geslacht en opleiding, met als doel de verdelingen van deze relevante demografische basisvariabelen af te stemmen op de (verwachte) verdelingen van de geïncludeerde patiëntengroep. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patient group:
• Current episode of psychotic or manic symptoms.
• Daily intake of benzodiazepines, or otherwise irregular intake of benzodiazepines (“when needed”) but unable to withhold intake from the day prior to each test session until the end of the each test session. An exception is made for low doses of short-acting benzodiazepines that are prescribed for insomnia (i.e. as sleep medication).
• A relevant neurological disorder (e.g., stroke, epilepsy, Multiple Sclerosis) or severe physical disorder which is likely to impact assessment procedures or results.
• Reports to be unable or unwilling to withhold recreational drug use and limit alcohol use from the day prior to each test session until the end of the each test session.
• General learning disability, or known to have intelligence Quotient (IQ) < 80
• Body Mass Index (BMI) of >35.
• If relevant, endocrine disorder and/or current or recent endocrine treatment (<1 month ago; for e.g., phechromocytoma, hyperthyroidism, Cushing’s syndrome).
• Current or recent regular use of corticosteroids (<1 month ago).
• For women: Pregnancy.
• Reports hypersensitivity to hydrocortisone or any of the tablet’s auxiliary agents.
• (Only for part B) Contraindications for MRI scanning (e.g., pacemaker, implanted metal parts, metal in or around the body, deep brain stimulation, severe claustrophobia).
Note: based on the exclusion criteria above, it may be decided by the research team that a participant should onlyparticipate in part A of the study, but will be excluded from part B of the study
Control group:
• History of childhood maltreatment
• Current or past psychiatric disorder
• Use of psychotropic medication
• Relevant neurological disorder (e.g., stroke, epilepsy, Multiple Sclerosis) or severe physical disorder which is likely to impact assessment procedures or results.
• Reports to be unable or unwilling to withhold recreational drug use and limit alcohol use from the day prior to each test session until the end of the each test session.
• General learning disability, or known to have intelligence Quotient (IQ) < 80
• Body Mass Index (BMI) of >35.
• If relevant, endocrine disorder and/or current or recent endocrine treatment (<1 month ago; for e.g., phechromocytoma, hyperthyroidism, Cushing’s syndrome).
• Current or recent regular use of corticosteroids (<1 month ago).
• For women: Pregnancy.
|
Patiëntengroep
• Huidige episode van psychotische of manische symptomen.
• Dagelijkse inname van benzodiazepines, of anderszins onregelmatige inname van benzodiazepines ("indien nodig"), maar niet in staat de inname te stoppen vanaf de dag voorafgaand aan elke testsessie tot het einde van elke testsessie. Een uitzondering wordt gemaakt voor lage doses kortwerkende benzodiazepines die worden voorgeschreven voor slapeloosheid (als slaapmedicatie).
• Een relevante neurologische aandoening (bijv. Beroerte, epilepsie, multiple sclerose) of ernstige lichamelijke aandoening die waarschijnlijk van invloed is op procedures of resultaten.
• Rapporteert niet in staat of niet bereid om recreatief drugsgebruik te stoppen en alcoholgebruik te beperken vanaf de dag voorafgaand aan elke testsessie tot het einde van elke testsessie.
• Algemene leerstoornis, of bekend met intelligentiequotiënt (IQ) <80
• Body Mass Index (BMI) van> 35.
• Indien relevant, endocriene aandoening en/of huidige of recente endocriene behandeling (<1 maand geleden; bijvoorbeeld voor fechromocytoom, hyperthyreoïdie, syndroom van Cushing).
• Huidig of recent regelmatig gebruik van corticosteroïden (<1 maand geleden).
• Voor vrouwen: zwangerschap.
• Meldt overgevoeligheid voor hydrocortison of een van de hulpstoffen van de tablet.
• (Alleen voor deel B) Contra-indicaties voor MRI-scanning (bijv. Pacemaker, geïmplanteerde metalen onderdelen, metaal in of rond het lichaam, diepe hersenstimulatie, ernstige claustrofobie).
Opmerking: op basis van bovenstaande exclusiecriteria, kan het onderzoeksteam besluiten een deelnemer wel teincluderen voor deel A van de studie en te excluderen voor deel B van de studie.
Controlegroep:
• Geschiedenis van jeugdtrauma
• Huidige of vroegere psychiatrische stoornis
• Gebruik van psychotrope medicatie
• Relevante neurologische stoornis (bijv. Beroerte, epilepsie, multiple sclerose) of ernstige lichamelijke stoornis die waarschijnlijk van invloed is op beoordelingsprocedures of resultaten.
• Rapporteert dat het niet in staat of niet bereid is recreatief drugsgebruik te stoppen en alcoholgebruik te beperken vanaf de dag voorafgaand aan elke testsessie tot het einde van elke testsessie.
• Algemene leerstoornis, of bekend met intelligentiequotiënt (IQ) <80
• Body Mass Index (BMI) van> 35.
• Indien relevant, endocriene aandoening en/of huidige of recente endocriene behandeling (<1 maand geleden; bijvoorbeeld voor fechromocytoom, hyperthyreoïdie, syndroom van Cushing).
• Huidig of recent regelmatig gebruik van corticosteroïden (<1 maand geleden).
• Voor vrouwen: zwangerschap. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For substudy A, the main study parameters are:
• ELA; operationalised as severity score (range 0-100) on the 75-item “Maltreatment and Abuse Chronology of Exposure” (MACE-X) (73). This scale shows acceptable psychometric properties and correlates with other commonly used trauma questionnaires, however it showed increased explained variance for psychiatric symptom scores. The scale consists of 52 items that assess exposure to ten types of childhood trauma (emotional neglect, non-verbal emotional abuse, parental physical maltreatment, parental verbal abuse, peer emotional abuse, peer physical bullying, physical neglect, sexual abuse, witnessing interparental
violence and witnessing violence to siblings).
• HPA axis functioning; operationalised as dexamethasone suppression of the cortisol awakening response (CAR). This is based on the low-dose DST with samples at waking time (WT), WT+30 min, WT+45 min, and WT+60 min, both the day before and after administration of 0.5 mg dexamethasone at 11pm. Dexamethasone suppression is calculated as a percentage, calculated based on the DST-suppressed CAR versus the normal CAR.
• Epigenetic mechanisms, focussing on the GR gene NR3C1 and the co-chaperone gene FKBP5. For NR3C1 we will investigate the summary methylation measure of all CpG sites in the exon-1F region, and for validation of this measure we will additionally assess mRNA levels. For FKBP5 we will investigate methylation at three CpG sites located near the functional FKBP5 intron 7, mRNA levels (for validation of this measure), and polymorphisms of the SNP rs1360780. These parameters were selected in accordance with previous methods and findings.
For substudy B, the main study parameter regards retention of the safety memory within the VR contextual fear conditioning environment, as assessed one day after the extinction of fear. This is operationalised as spontaneous recovery of skin conductance response (SCR) for the extinguished stimulus that predicted mild shock (CS+E), compared to the unextinguished stimulus that predicted shock (CS+U). Secondary parameters for the same research objective include pupil dilation (PD), heart rate (HR), and expectancy ratings for US.
|
Voor substudie A zijn de belangrijkste onderzoeksparameters:
• jeugdtrauma; geoperationaliseerd als totaalscore (bereik 0-100) op de 75-item "Mishandeling en misbruik chronologie van blootstelling" (MACE-X) (73). Deze schaal vertoont aanvaardbare psychometrische eigenschappen en correleert met andere veelgebruikte traumavragenlijsten, maar vertoonde een verhoogde verklaarde variantie voor psychiatrische symptoomscores. De schaal bestaat uit 52 items die de blootstelling aan tien soorten trauma bij kinderen beoordelen (emotionele verwaarlozing, non-verbaal emotioneel misbruik, ouderlijke fysieke mishandeling, verbaal misbruik door ouders, emotioneel misbruik door leeftijdsgenoten, fysiek pesten door leeftijdgenoten, fysieke verwaarlozing, seksueel misbruik, getuige zijn van geweld tussen ouders en getuige zijn van geweld tegen broers en zussen).
• Stress-as functie; geoperationaliseerd als dexamethason-onderdrukking van de cortisol-ontwaakreactie (CAR). Dit is gebaseerd op de lage dosis DST met monsters bij het ontwaken (WT), WT + 30 min, WT + 45 min en WT + 60 min, zowel de dag voor als na toediening van 0,5 mg dexamethason om 23.00 uur. Dexamethason-onderdrukking wordt berekend als een percentage, berekend op basis van de DST-onderdrukte CAR versus de normale CAR.
• Epigenetische mechanismen, gericht op het GR-gen NR3C1 en het co-chaperonegen FKBP5. Voor NR3C1 zullen we de samenvattende methylerings van alle CpG-sites in het exon-1F-gebied onderzoeken, en voor validatie van deze maat zullen we bovendien mRNA-niveaus beoordelen. Voor FKBP5 zullen we methylatie onderzoeken op drie CpG-locaties in de buurt van het functionele FKBP5-intron 7, mRNA-niveaus (voor validatie van deze maat) en polymorfismen van de SNP rs1360780. Deze parameters zijn geselecteerd in overeenstemming met eerdere methoden en bevindingen.
Voor substudie B betreft de belangrijkste onderzoeksparameter het behoud van het veiligheidsgeheugen binnen de VR-contextuele angstconditioneringsomgeving, zoals beoordeeld een dag na het uitdoven van angst. Dit wordt geoperationaliseerd als spontaan herstel van huidgeleidingrespons (SCR) voor de uitgedoofde stimulus die milde shock voorspelde (CS + E), vergeleken met de onuitgedoofde stimulus die shock voorspelde (CS + U). Secundaire parameters voor hetzelfde onderzoeksdoel zijn pupildilatatie (PD), hartslag (HR) en verwachtingen voor de VS. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| N.A. (cross-sectional) |
| Niet van toepassing (cross-sectioneel) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Substudy A:
Secondary study parameters are assessed in order to investigate secondary objectives.
For substudy A, this includes salivary cortisol response curve to the SECPT ( a validated stress test) and treatment response to trauma-focused treatment for PTSD. Treatment response is operationalised as improvement in the total score (range 0-80) on “PTSD Checklist for DSM-5” (PCL-5). These questionnaires are completed by patients as part of the Routine Outcome Measure-ment (ROM) programme at the treatment centre and at follow-up.
Substudy B:
Secondary study parameters corresponding to secondary objectives include the following MRI endpoints:
• BOLD-fMRI response during fear extinction
• BOLD-fMRI general amygdala responsiveness during viewing of emotional faces.
• Resting state fMRI functional coupling between vmPFC and amygdala
• Structural MRI (T1-weighted MP-RAGE) and DTI scans, which yield integrity measures of brain structure and structural connectivity
|
Substudie A:
Secundaire studieparameters worden beoordeeld om secundaire doelstellingen te onderzoeken.
Voor substudie A omvat dit de responscurve van de speekselcortisol in reactie op de SECPT (een gevalideerde stress-test) en behandelsucces van traumagerichte behandeling voor PTSS. Behandeluitkomst wordt geoperationaliseerd als verbetering van de totale score (bereik 0-80) op de "PTSD-checklist voor DSM-5" (PCL-5). Deze vragenlijsten worden door patiënten ingevuld als onderdeel van Routine Outcome Measurement (ROM) in het behandelcentrum en bij de nameting.
Substudie B:
Secundaire studieparameters die overeenkomen met secundaire doelstellingen omvatten de volgende MRI-eindpunten:
• BOLD-fMRI-respons tijdens het uitdoven van angst
• BOLD-fMRI algemeen amygdala-reactievermogen tijdens het bekijken van emotionele gezichten.
• Resting state fMRI-koppeling tussen vmPFC en amygdala
• Structurele MRI (T1-gewogen MP-RAGE) en DTI-scans, oftewel integriteitsmetingen van de hersenstructuur en structurele connectiviteit. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For PTSD symptoms (treatment success): if possible all ROM data and the follow-up measurement |
| Voor PTSS symptomen (behandelsucces): indien mogelijk alle ROM data en de nameting |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (after follow-up measurement of PTSD symptoms 3 months after the completion of treatment) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
