| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| stage IIIa cardiac AL amyloidosis |
| amiloidosi cardiaca di stadio IIIa AL |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiac amyloidosis is a disorder caused by deposits of an abnormal protein (amyloid) in the heart tissue. These deposits make it hard for the heart to work properly. |
| L'amiloidosi cardiaca è una malattia causata da depositi di una proteina anormale (amiloide) nel tessuto cardiaco. Questi depositi rendono difficile il corretto funzionamento del cuore. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10007541 |
| E.1.2 | Term | Cardiac disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are:
• To determine if CAEL-101 and treatment for plasma cell dyscrasia improves overall survival in Mayo stage IIIa AL amyloidosis patients who are treatment naïve compared to treatment for plasma cell dyscrasia alone
• To evaluate the safety and tolerability of CAEL-101 in combination with treatment for plasma cell dyscrasia |
Gli obiettivi primari sono:
• Stabilire se CAEL-101 e il trattamento per discrasia plasmacellulare migliori la sopravvivenza complessiva nei pazienti con amiloidosi AL in stadio IIIa Mayo, che sono naïve al trattamento rispetto al trattamento per discrasia plasmacellulare in monoterapia
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CAEL-101 in combinazione con il trattamento per discrasia plasmacellulare |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives in this study are:
• To assess functional improvement as measured by the distance walked in the six-minute walk test (6MWT)
• To assess quality of life as measured by the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS)
• To assess quality of life as measured by the Short Form 36 version 2 Physical Component Score (SF-36 v2® PCS)
• To assess cardiac improvement as measured by percent Global Longitudinal Strain (GLS%) |
I principali obiettivi secondari di questo studio sono:
• Valutare il miglioramento funzionale, misurato mediante la distanza percorsa nel Test del cammino di sei minuti (6MWT)
• Valutare la qualità della vita, misurata tramite il Punteggio complessivo del
Questionario di Kansas City sulla miocardiopatia (KCCQ-OS)
• Valutare la qualità della vita, misurata tramite il Questionario breve a 36 voci, versione
2 del Punteggio della componente fisica (SF-36 v2 PCS)
• Valutare il miglioramento cardiaco, misurato in base alla percentuale dello strain longitudinale globale (GLS%) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be able to and provide written informed consent and be willing and able to comply with all study procedures
2. Adult, 18 years and older
3. AL amyloidosis stage IIIa based on the 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement (Wechalekar 2013, Dispenzieri 2004) (See Table 2.) at the time of Screening
4. Measurable hematologic disease at Screening as defined by at least one of the following:
a. dFLC > 4 mg/dL or
b. iFLC > 4 mg/dL with abnormal ratio or
c. SPEP m-spike > 0.5 g/dL
5. Histopathological diagnosis of amyloidosis based on polarizing light microscopy of green bi-refringent material in Congo red stained tissue specimens AND confirmation of AL derived amyloid deposits by at least one of the following:
a. Immunohistochemistry or
b. Mass spectrometry or
c. Characteristic electron microscopy appearance
6. Cardiac involvement as defined by:
a. Documented clinical signs and symptoms supportive of a diagnosis of heart failure in the setting of a confirmed diagnosis of AL amyloidosis in the absence of an alternative explanation for heart failure
AND
b. At least one of the following:
i. Endomyocardial biopsy demonstrating AL cardiac amyloidosis or
ii. Echocardiogram demonstrating a mean left ventricular wall thickness (calculated as [IVSd+LPWd]/2) of > 12 mm at diastole in the absence of other causes (e.g., severe hypertension, aortic stenosis), which would adequately explain the degree of wall thickening or
iii. Cardiac MRI with gadolinium contrast agent diagnostic of cardiac amyloidosis
7. NT-proBNP = 650 and = 8500 ng/L
8. Planned first-line treatment for plasma cell dyscrasia is a CyBorD-based regimen administered as SoC (Section 6.2.4).
9. Adequate bone marrow reserve and hepatic function as demonstrated by:
a. Absolute neutrophil count = 1.0 x 109/L
b. Platelet count = 75 x 109/L
c. Hemoglobin = 9 g/dL
d. Total direct bilirubin = 2 times the upper limit of normal (x ULN) unless due to Gilbert’s syndrome.
e. AST = 3 x ULN
f. ALT = 3 x ULN
g. ALP = 5 x ULN (except for patients with hepatomegaly and isozymes specific to liver, rather than bone)
10. WOCBP must have a negative pregnancy test during Screening and must agree to use highly effective physician approved contraception (Section 6.9) from Screening to at least 5 months following the last study drug administration or 12 months following the last dose of her PCD therapy, whichever is longer
11. Men must be surgically sterile or must agree to use effective physician approved contraception (Section 6.9) and refrain from donating sperm from Screening to at least 5 months following the last study drug administration or 12 months following the last dose of his PCD therapy, whichever is longer |
1. Essere in grado di fornire e fornire il consenso informato scritto ed essere disposto e in grado di attenersi alle procedure dello studio
2. Adulto, di età pari o superiore a 18 anni
3. Amiloidosi AL in stadio IIIa in base alla Modifica europea del 2013 della Stadiazione standard della Mayo Clinic del 2004 in pazienti con coinvolgimento cardiaco avanzato (Wechalekar 2013, Dispenzieri 2004) (Vedere Tabella 2.) al momento dello Screening
4. Malattia ematologica misurabile allo Screening come definita da almeno una delle seguenti caratteristiche:
a. dFLC >4 mg/dl oppure
b. iFLC >4 mg/dl, con rapporto anomalo oppure
c. picco M dell’elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP m-spike) >0,5 g/dl
5. Diagnosi istopatologica di amiloidosi basata su microscopia in luce polarizzata di materiale verde birifrangente in campioni di tessuto colorati con rosso Congo E depositi di amiloide AL confermati da almeno una delle seguenti tecniche:
6. Coinvolgimento cardiaco, come definito da:
a. Segni e sintomi clinici documentati a supporto di una diagnosi di insufficienza cardiaca nel contesto di una diagnosi confermata di amiloidosi AL, in assenza di una spiegazione alternativa per insufficienza cardiaca
E
b. Almeno una delle seguenti circostanze:
i. Biopsia endomiocardica che dimostri la presenza di amiloidosi AL cardiaca oppure
ii. Ecocardiogramma che dimostri uno spessore medio della parete ventricolare sinistra (calcolato come [IVSd+LPWd]/2) >12 mm in diastole in assenza di altre cause (ad es., ipertensione grave, stenosi aortica), che potrebbero spiegare adeguatamente il grado di ispessimento della parete oppure
iii. RMI cardiaca con mezzo di contrasto gadolinio per la diagnosi di amiloidosi cardiaca
7. NT-proBNP = 650 - = 8500 ng/L
8. Il trattamento di prima linea previsto per discrasia plasmacellulare è una terapia basata su ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (CyBorD) somministrata come standard di cura (SoC).
9. Riserva di midollo osseo e funzionalità epatica e renale adeguate, come dimostrato da:
a. Conta assoluta dei neutrofili =1,0 x 10 9 /l
b. Conta piastrinica =75 x 10 9 /l
c. Emoglobina =9 g/dl
d. Bilirubina diretta totale =2 volte il limite superiore della normalità (x ULN) eccetto che se dovuta a sindrome di Gilbert.
e. AST =3 x ULN
f. ALT =3 x ULN
g. ALP =5 x ULN (eccetto per i pazienti con epatomegalia e isoenzimi a livello del fegato, anziché del tessuto osseo)
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza negativo durante lo Screening e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace approvato dal medico dal momento dello Screening fino ad almeno 5 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco dello studio o fino a 12 mesi dopo l’ultima dose della loro terapia per PCD, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
a. Immunoistochimica oppure
b. Spettrometria di massa oppure
c. Aspetto caratteristico di microscopia elettronica
11. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterili oppure devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite efficace approvato dal medico e astenersi dal donare sperma dal momento dello Screening fino ad almeno 5 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco dello studio o fino a 12 mesi dopo l’ultima dose della loro terapia per PCD, a seconda di quale sia il periodo più lungo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any other form of amyloidosis other than AL amyloidosis
2. Received prior therapy for AL amyloidosis or multiple myeloma. A maximum exposure of 160 mg dexamethasone (or equivalent corticosteroid) since diagnosis of AL amyloidosis and prior to randomization is allowed.
3. Meets the IMWG definition of multiple myeloma or POEMS syndrome (Appendix A)
4. Have supine systolic blood pressure < 90 mmHg or symptomatic orthostatic hypotension, defined as a decrease in systolic blood pressure upon standing of > 30 mmHg despite medical management (e.g., midodrine, fludrocortisones) in the absence of volume depletion
5. Taking prednisone or its equivalent > 10 mg/day
6. Taking doxycycline
7. Receiving dialysis
8. Planned stem cell transplant during the first 6 months of protocol therapy. Stem cell collection during the protocol therapy is permitted.
9. Have had myocardial infarction, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias within 6 months prior to screening or percutaneous cardiac intervention withrecent stent or coronary artery bypass grafting within 4 months prior to screening. Exacerbation of chronic condition or new acute condition will require discussion and approval by the Medical Monitor.
10. LVEF is < 40% by echocardiogram at Screening per site cardiology interpretation
11. Have severe valvular stenosis (e.g., aortic or mitral stenosis with a valve area < 1.0 cm2) or severe congenital heart disease
12. Have history of sustained ventricular tachycardia or aborted ventricular fibrillation or a history of atrioventricular nodal or sinoatrial nodal dysfunction for which a pacemaker/implantable cardioverter-defibrillator (ICD) is indicated but not placed. (Patients who do have a pacemaker or ICD are allowed in the study.)
13. QT corrected by Fridericia (QTcF) is > 500 msec on Screening ECG as measured and corrected by the core lab. Patients who have a pacemaker may be included regardless of calculated QTc interval.
14. There is evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities with the exception of any of the following:
a. First degree atrioventricular block
b. Second degree atrioventricular block Type 1 (Mobitz Type 1/Wenckebach type)
c. Right or left bundle branch block
d. Atrial fibrillation with a controlled ventricular rate. (An uncontrolled ventricular rate [i.e., > 110 beats per minute] determined by an average of three beats in lead II or representative beats in lead II is not allowed)
15. Have had major surgery within 4 weeks of randomization or is planning major surgery during the study. Patients with surgical procedures conducted under local anesthesia may participate
16. There is active malignancy (including lymphoma) with the exception of any of the following:
a. Adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or in situ cervical cancer
b. Adequately treated stage I cancer from which the patient is currently in remission and has been in remission for > 2 years
c. Low-risk prostate cancer with Gleason score < 7 and prostate-specific antigen < 10 mg/mL
d. Other localized and/or low risk malignancies may be permitted with Medical Monitor approval. |
1. Qualsiasi altra forma di amiloidosi diversa da amiloidosi AL
2. Pazienti che abbiano ricevuto precedente terapia per amiloidosi AL o mieloma multiplo. Un’esposizione massima di 160 mg di desametasone (o corticosteroide equivalente) dal momento della diagnosi di amiloidosi AL e prima della randomizzazione è consentita.
3. Soddisfare la definizione del Gruppo di lavoro internazionale per il mieloma (IMWG) di mieloma multiplo o sindrome di POEMS ((polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) (Appendice A)
4. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina <90 mmHg o ipotensione ortostatica sintomatica, definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta di >30 mmHg nonostante la gestione medica (ad es., midodrina, fludrocortisone) in assenza di deplezione del volume
5. Assunzione di prednisone o suo equivalente >10 mg/giorno
6. Assunzione di doxiciclina
7. Essere sottoposti a dialisi
8. Trapianto di cellule staminali previsto durante i primi 6 mesi di terapia del protocollo. La raccolta di cellule staminali durante la terapia del protocollo è consentita.
9. Avere avuto infarto del miocardio, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate nei 6 mesi precedenti lo Screening o intervento cardiaco percutaneo con stent recente o innesto di bypass arterio-coronarico nei 4 mesi precedenti lo Screening. L’aggravamento di una condizione cronica o una nuova condizione acuta richiederà la discussione e l’approvazione da parte del responsabile del monitoraggio dello studio.
10. LVEF <40% mediante ecocardiogramma allo Screening come da interpretazione effettuata dalla cardiologia del centro
11. Avere una grave stenosi valvolare (ad es., stenosi aortica o mitrale con un’area valvolare <1,0 cm2) o grave malattia cardiaca congenita
12. Avere anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta, o fibrillazione ventricolare abortita o anamnesi di disfunzione del nodo atrioventricolare o di disfunzione del nodosenoatriale per le quali un pacemaker/defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) è indicato, ma non è stato impiantato. (I pazienti che hanno un pacemaker o un ICD sono ammessi nello studio.)
13. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >500 msec. mediante ECG allo Screening secondo la misurazione e la correzione del laboratorio centrale. I pazienti che hanno un pacemaker possono essere inclusi, indipendentemente dall’intervallo QTc calcolato.
14. Evidenza di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione ad eccezione di una qualsiasi delle seguenti circostanze:
a. Blocco atrioventricolare di primo grado
b. Blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo 1 (di tipo Mobitz 1/Wenckebach)
c. Blocco di branca destra o sinistra
d. Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare controllata. (Una frequenza ventricolare non controllata [ovvero, >110 battiti al minuto] determinata da una media di tre battiti in derivazione II o di battiti rappresentativi in derivazione II non è consentita)
15. Avere subito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane prima della randomizzazione o avere in programma un intervento chirurgico maggiore durante lo studio. I pazienti con procedure chirurgiche eseguite in anestesia locale possono partecipare
16. Presenza di neoplasia attiva (compreso il linfoma) ad eccezione di uno qualsiasi dei seguenti tumori:
a. Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose, o carcinoma in situ della cervice
b. Tumore adeguatamente trattato in stadio I-III, dal quale il paziente è attualmente in remissione, dopo essere stato in remissione per >2 anni
c. Tumore alla prostata a basso rischio con punteggio di Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 mg/ml
d. Altri tumori maligni localizzati e/o a basso rischio possono essere consentiti con l’approvazione del Monitor dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is overall survival and will be assessed as the time from first dose of study drug to the date of death. Patients living at the end of the study will be censored at their last known date alive. Patients who discontinue study treatment or the study prematurely will be included in the analysis (even if after discontinuation of study treatment or the study) using the death date or censoring time point, as appropriate.
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| L’endpoint di efficacia primario è la sopravvivenza complessiva e sarà valutato dal momento della prima dose di farmaco dello studio fino alla data del decesso. I pazienti che sono vivi alla fine dello studio saranno censiti all’ultimo giorno di vita noto. I pazienti che interrompono il trattamento dello studio o lo studio anticipatamente saranno inclusi nell’analisi (anche se dopo l’interruzione del trattamento in studio o lo studio) utilizzando la data di decesso o il punto temporale del censimento, a seconda dei casi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of Treatment (EoT) and Follow-up every 12 weeks thereafter. The
primary endpoint is also evaluated during the Treatment Period. |
| Fine del trattamento e follow-up ogni 12 settimane successive, L'endpoint primario viene inoltre valutato durante il periodo di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The four key secondary efficacy endpoints are:
• Changes from baseline to Week 50 in the 6MWT distance
• Changes from baseline to Week 50 in the KCCQ-OS
• Changes from baseline to Week 50 in the SF-36 v2 PCS
• Changes from baseline to Week 50 in GLS% |
I quattro principali endpoint secondari di efficacia sono i seguenti:
• Variazioni dal basale alla Settimana 50 nella distanza 6MWT
• Variazioni dal basale alla Settimana 50 nel KCCQ-OS
• Variazioni dal basale alla Settimana 50 nel SF-36 v2 PCS
• Variazioni rispetto al basale alla Settimana 50 nello GLS% |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6MWT, KCCQ-QS & SF-36: Weeks 1, 14, 26, 38 & 50. GLS% (echocardiogram): Screening (Week -4 to 0), Weeks 14, 26 & 50.
|
| 6MWT, KCCQ-QS & SF-36: Weeks 1, 14, 26, 38 & 50. GLS% (echocardiogram): Screening (Week -4 to 0), Weeks 14, 26 & 50 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete at the time when the expected number of deaths have been observed, the last surviving patient to start study drug completes at least 50 weeks of treatment or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. |
| Lo studio sarà considerato completo nel momento in cui il numero atteso di decessi sarà stato osservato, l'ultimo paziente sopravvissuto che inizierà il farmaco in studio avrà completato almeno 50 settimane di trattamento o la decisione del Promotere di terminare lo studio, a seconda dell'evento che si verifica per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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