| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with a diagnosis of IgAV according to Chapel Hill Consensus Conference definitions. Patients will require having a biopsy-proven diagnosis of IgAV. |
| Patients avec un diagnostic de vascularite à IgA (IgAV) selon les définitions de la Conférence de consensus de Chapel Hill. Les patients devront avoir un diagnostic d’IgAV prouvé par biopsie. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with a diagnosis of IgAV |
| Patients avec un diagnostic de vascularite à IgA (IgAV) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of rituximab to induce remission in patients with newly-diagnosed or relapsing adult IgAV |
| Déterminer l’efficacité du Rituximab pour l’induction d’une rémission des patients adultes atteints d’IgAV nouvellement diagnostiqué ou en rechute. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the duration of efficacy of rituximab-based regimen to induce remission in studied patients
To assess the number of relapses
To compare the safety profile of rituximab-based regimen and glucocorticoids alone at days 180 and 360
To measure the glucocorticoids dose at days 180 and 360 and to compare the glucocorticoid sparing effect of rituximab
To assess the proportion of patients in complete or partial renal remission at days 180 and 360.
To assess renal outcome
To compare sequelae assessed by the Vasculitis Damage Index at days 180 and 360 in both arms
To compare patient-reported outcomes (PRO) at days 180 and 360 after randomization in both arms, and during long-term follow-up.
To compare functional disability and quality of life at days 180 and 360 after randomization in both arms
To compare the evolution of CD19+ cells in the two treatment groups, and to assess its correlation with clinical events during follow-up
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Déterminer la durée d’efficacité du traitement à base de Rituximab pour induire une rémission chez les patients étudiés,
Evaluer le nombre de rechutes,
Comparer le profil d’innocuité du traitement à base de Rituximab et des Glucocorticoïdes seuls à J180 et J360,
Mesurer la dose de Glucocorticoïdes à J180 et J360 et comparer l’effet du Glucocorticoïde seul,
Evaluer la proportion de patients en rémission rénale complète ou partielle à J180 et J360,
Evaluer les résultats rénaux,
Comparer les séquelles évaluées par l’index de dommages de vascularites à J180 et 360 jours dans les 2 bras,
Comparer les résultats rapportés par les patients à 180 et J360 après la randomisation dans les 2 bras, et pendant le suivi au long terme,
Comparer l’incapacité fonctionnelle et la qualité de vie à J180 et J360 après la randomisation dans les 2 bras,
Comparer l’évolution des cellules CD19+ dans les 2 groupes de traitement, et évaluer sa corrélation avec les évènements cliniques au cours du suivi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Biopsy-proven diagnosis of IgAV according to Chapel Hill Consensus Conference definitions,
Patient aged of 18 years or older,
Patients with newly-diagnosed disease or relapsing disease at the time of screening, with an active disease defined by active manifestations attributable to IgAV
Patients with severe involvement of at least one organ:
o Patients with biopsy-proven IgA-related nephritis class 3 or 4 (i.e. MEST-C score E1C0, E1C1 or C2)
o Patients with acute renal failure with eGFR <60 ml/min/1.73m2 OR urine protein–to-creatinine ratio > 1 g/g.
o Gastrointestinal involvement defined as intestinal hemorrhage, ischemia, perforation, and/or abdominal pain unresponsive to common analgesics and lasting for >24 hours;
o Pulmonary hemorrhage;
o Ocular involvement with scleritis;
o Cardiac involvement;
o Peripheral and/or central nervous system involvement
o Extensive necrotizing cutaneous involvement.
Patients within the first 21 days following initiation/increase of glucocorticoids at a dose ≤1 mg/kg/day (pulses of methylprednisolone before oral glucocorticoids therapy are authorized)
Patients must have signed an informed consent form prior to any study related procedures
Patients must be affiliated to the national health insurance
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Biopsie prouvant le diagnostic des IgAV selon les définitions de la Conférence de Consensus de Chapel Hill,
Patients âgés de 18 ans et plus,
Patients présentant une maladie nouvellement diagnostiquée et ou en rechute au moment du dépistage, avec une maladie active définie par des manifestations actives attribuables aux IgAV,
Patients présentant une atteinte grave d’au moins un organe :
o Patients atteints de néphrites liées aux IgA prouvé par biopsie de classe 3 ou 4 (c’est-à-dire MEST-C score E1C0, E1C1 ou C2) ;
o Patients atteints d’insuffisance rénale aiguë avec eGFR <60 ml/min/1,73m2 ou rapport protéines/créatinine urinaire > 1g/g ;
o Atteinte gastro-intestinale définie comme une hémorragie intestinale, une ischémie, une perforation et/ou des douleurs abdominales qui ne répondent pas aux analgésiques courants et qui durent >24heures ;
o Hémorragie pulmonaire ;
o Atteinte oculaire avec sclérite ;
o Atteinte cardiaque ;
o Atteinte du système nerveux périphérique et/ou central ;
o Atteinte cutanée nécrosante étendue ;
Patients pour qui dans les 21 premiers jours suivant l’initiation / l’augmentation des glucocorticoïdes ont une dose ≤ 1mg/kg/jour (les impulsions de méthylprednisone avant le traitement par glucocorticoïdes oraux sont autorisés).
Ayant signé un formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l’étude,
Etant affilié à un régime d’Assurance Maladie Nationale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with ANCA-associated vasculitis, or other vasculitis, defined by the ACR criteria and/or the Chapel Hill Consensus Conference,
Patients with IgAV in remission of the disease,
Patients with severe cardiac failure defined as class IV in New York Heart Association,
Patients with acute infections or chronic active infections (including HIV, HBV or HCV),
Patients with active cancer or recent malignancy (<5 years), except basocellular carcinoma and prostatic cancer of low activity controlled by hormonal treatment,
Pregnant women and breastfeeding. Patients with childbearing potential must use reliable contraceptive methods throughout the study and at least for 12 months after the last study drug administration,
Patients with IgAV who have already been treated with rituximab within the previous 12 months,
Patients treated with immunosuppressive therapy within the last 3 months,
Patients with hypersensitivity to human or chimeric monoclonal antibodies,
Patients with contraindication to use rituximab,
Patients treated with any concomitant drugs contraindicated for use with the rituximab according to its SmPC,
Patients with other uncontrolled diseases, including drug or alcohol abuse, severe psychiatric disorders, that could interfere with his/her compliance to the protocol requirements,
Patients currently participating in another clinical study or 3 months prior to randomization,
Patients suspected not to be observant to the proposed treatments,
Patients unable to give written informed consent prior to participation in the study,
Being deprived of liberty or under guardianship |
Patients atteints de vascularites associés à l’ANCA ou à une autre vascularite définie par les critères ACR et/ou la Conférence de Consensus de Chapel Hill,
Patients atteints d’IgAV en rémission de la maladie,
Patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère définie comme étant de classe IV dans la New York Heart Association,
Patients atteints d’infections aiguës ou d’infections actives chroniques (y compris le VIH, le VHB ou le VHC),
Patients atteints d’un cancer actif ou d’une tumeur maligne récente (<5ans), à l’exception d’un carcinome basocellulaire et d’un cancer de la prostate de faible activité contrôlée par un traitement hormonal,
Femmes enceintes et allaitantes. Les patientes susceptibles de procréer doivent disposer d’une méthode de contraception fiable tout au long de l’étude et au moins pendant 12 mois après la dernière administration du médicament à l’essai,
Patients atteints d’IgAV qui ont déjà reçu du Rituximab au cours des 12 derniers mois,
Patients traités par thérapie immunosuppressive au cours des 3 derniers mois,
Patients présentant une hypersensibilité aux anticorps monoclonaux humains ou chimériques,
Patients présentant une contre-indication à l’utilisation du Rituximab,
Patients traités avec tout médicament concomitant contre-indiqué pour utilisation avec le Rituximab selon le SmPC,
Patients atteints d’autres maladies non contrôlées, y compris l’abus de drogues ou d’alcool, de troubles psychiatriques sévères, qui pourraient interférer avec sa conformité aux exigences du protocole,
Patients participant actuellement à une autre étude clinique ou dans les 3 mois précédents la randomisation,
Patients soupçonnés de ne pas suivre les traitements proposés,
Patients incapables de donner un consentement éclairé écrit avant de participer à l’étude
Patients étant privés de liberté ou sous tutelle |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of patients alive who achieve remission with a prednisone dose of 0 mg/day at both days 180 and 360.
Remission will be defined as the absence of disease activity attributable to active IgAV assessed using the Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) and a prednisone dose of 0 mg/day. Absence of disease activity attributable to active IgAV corresponds to:
- BVAS =0 in the absence of renal involvement;
- BVAS ≤5 if all scores were due to persistent hematuria or proteinuria in the presence of stable or improving renal function.
In patients with renal involvement related to IgAV, presenting with hematuria and/or proteinuria, we decided to define remission differently than in those without renal involvement since hematuria and/or proteinuria can persist for a long time independently of disease activity
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La proportion de patients vivants qui obtiennent une rémission avec une dose de Prednisone de 0mg/ jour au 180ème et 360ème jour.
La rémission sera définie comme l’absence d’activité de la maladie attribuable à l’IgAV active évaluée à l’aide du score d’activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) et d’une dose de Prednisone de 0mg/jour. L’absence d’activité de la maladie attribuable à l’IgAV active correspond à :
-BVAS = 0 en l’absence d’atteinte rénale ;
-BVAS ≤5 si tous les scores étaient dus à une hématurie persistante ou à une protéinurie en présence d’une fonction rénale stable ou en amélioration.
Chez les patients présentant une atteinte rénale liée aux IgAV, avec une hématurie et/ou protéinurie, nous avons décidé de définir la rémission différemment de ceux sans atteinte rénale car l’hématurie et/ou la protéinurie peuvent persister longtemps indépendamment de l’activité de la maladie |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of patients in remission at days 180
Proportion of patients in remission at days 360
Proportion of patients in remission both at days 180 and 360
Proportion of patients achieving remission for ≥3 consecutive months over the 360 days study period
Proportion of patients with BVAS=0 (or BVAS of ≤5 if all scores were due to persistent hematuria or proteinuria) and a prednisone dose ≤5 mg/day at days 180 and 360
Mean total accrued duration in weeks in remission of the disease (as previously defined) over the 360 days study period
Proportion of patients in complete renal and partial renal remission at days 180 and 360.
Renal parameters at days 180 and 360 compared with baseline: eGFR, daily proteinuria, hematuria, arterial hypertension, use of angiotensin converting enzyme inhibitor, occurrence of end-stage renal disease
Prednisone dosage at days 180 and 360 in the two treatment groups
Area under the curve for prednisone dose at days 180 and 360 in the two treatment groups
Number of major and minor relapse at 12 months
Cumulative incidence of relapse at 12 months
Time to first IgAV relapse
Adverse events, expressed as adverse events according to the CTCAE toxicity grading system per patient-year at days 180 and 360 for the following adverse events combined: death (all causes), grade 2 or higher leukopenia or thrombocytopenia, grade 3 or higher infections, malignancies, venous thromboembolic events, hospitalization resulting either from the disease or from a complication due to the study treatment, infusion reactions (within 24 hours of infusion) that result in the cessation of further infusions, death
The Vasculitis Damage Index at days 180 and 360 in the two treatment groups
Quality of life as measured by the HAQ and SF-36 questionnaires at days 180 and 360.
The patient-reported outcomes (PRO) including patient-reported disease activity, anxiety and depression, burden of the disease and treatment and adherence to treatment, at days 180 and 360 after randomization in the two treatment groups, and during the long-term follow-up
Patient survival |
Proportion de patients en rémission au 180ème jour
Proportion de patients en rémission au 360ème jour
Proportion de patients en rémission aux 180ème et 360ème jours
Proportion de patients en rémission pendant trois mois consécutifs au cours de la période de 360 jours l’étude
Proportion de patients avec BVAS=0 (ou BVAS ≤5 si tous les scores étaient dus à une hématurie persistante ou à une protéinurie) et une dose de prednisone de 5 mg/jour aux 180ème et 360ème jours
Durée totale cumulée moyenne en semaines de rémission de la maladie (telle que définie précédemment) au cours de la période d’étude de 360 jours
Proportion de patients en rémission rénale complète et partielle aux 180ème et 360ème jours
Paramètres rénaux aux 180ème et 360ème jours par rapport aux valeurs de référence : eGFR, protéinurie quotidienne, hématurie, hypertension artérielle, utilisation d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, apparition d’une maladie rénale terminale
Dosage de la prednisone aux 180ème et 360ème jours dans les deux groupes de traitement
Zone sous la courbe pour la dose de prednisone aux 180ème et 360ème jours dans les deux groupes de traitement
Nombre de rechutes majeures et mineures à 12 mois
Incidence cumulative des rechutes à 12 mois
Temps jusqu’à la première rechute IgAV
Événements indésirables, exprimés sous forme d’événements indésirables selon le système de classement de toxicité du CTCAE par année-patient 180ème et 360ème jours pour les événements indésirables combinés suivants: décès (toutes causes), leucopénie de grade 2 ou supérieur ou thrombopénie, infections de grade 3 ou supérieur, les tumeurs malignes, les événements thromboemboliques veineux, l’hospitalisation résultant de la maladie ou d’une complication due au traitement à l’étude, les réactions à la perfusion (dans les 24 heures suivant la perfusion) qui entraînent l’arrêt des perfusions supplémentaires, le décès
L’indice de lésions de la vascularite aux 180ème et 360ème jours dans les deux groupes de traitement
Qualité de vie mesurée par les questionnaires HAQ et SF-36 aux 180ème et 360ème jours.
Les résultats signalés par le patient, y compris l’activité de la maladie signalée par le patient, l’anxiété et la dépression, le fardeau de la maladie et le traitement et l’observance du traitement, aux 180ème et 360ème jours après la randomisation dans les deux groupes de traitement et pendant le suivi à long terme
Survie du patient |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| avec une double stratification |
| with double layering |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La dernière visite du dernier patient correspond à la fin de l'étude |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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