| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic or locally advanced Leiomyosarcoma pretreated with conventional chemotherapy |
| leiomiosarcoma metastatico o localmente avanzato pretrattati con chemioterapia convenzionale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced Leiomyosarcoma |
| leiomiosarcoma avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Compare the growth modulation index (GMI) in patients treated with Trabectedin or Gemcitabine for locally relapsed/metastatic leiomyosarcoma pre-treated with anthracycline-based chemotherapy. The growth modulation index (GMI) is the ratio of time to progression with the nth line (TTPn) of therapy to the TTPn-1 with the n-1th line. GMI >1.33 is considered as a sign of activity in phase II trials .
Therefore, a correlation between GMI and the other endpoints will be performed
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| Confrontare il Growth Modulation Index (GMI) in pazienti trattati con Trabectedina o Gemcitabina per leiomiosarcoma localmente avanzato o metastarico e che abbiano ricevuto chemioterapia con antracicline, Il Growth Modulation Index è il rapporto tra il Time To Progression in n linea (TTPn) di terapia ed il TTPn-1 con la linea precedente. Un GMI > 1.33 può essere considerato come indice di attività negli studi di fase II. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate Overall Response Rate (ORR) determined by RECIST, version 1.1 in patients with advanced leiomyosarcoma treated with Trabectedin compared to patients treated with Gemcitabine.
• To evaluate overall survival (OS) in patients with advanced leiomyosarcoma treated with Trabectedin compared to patients treated with Gemcitabine.
• To evaluate Progression Free Survival (PFS) and Progression Free Survival Rate (PFSR) at 6 months in patients with advanced leiomyosarcoma treated with Trabectedin compared to patients treated with Gemcitabine.
• To evaluate duration of response (DOR) per RECIST, version 1.1 in patients with advanced leiomyosarcoma treated with Trabectedin compared to patients treated with Gemcitabine.
• To evaluate the safety and tolerability of Trabectedin compared to Gemcitabine.
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• Valutare l’Overall Response Rate (ORR), definito tramite I criteri RECIST, versione 1.1 in pazienti con leiomiosarcoma avanzato e trattati con Trabectedina, rispetto a pazienti trattatati con Gemcitabina.
• Valutare l’Overall Survival (OS) in pazienti con leiomiosarcoma avanzato e trattati con Trabectedina, rispetto a pazienti trattatati con Gemcitabina.
• Valutare la Progression Free Survival (PFS) e la Progression Free Survival Rate (PFSR) a 6 mesi in pazienti con leiomiosarcoma avanzato e trattati con Trabectedina, rispetto a pazienti trattatati con Gemcitabina.
• Valutare la Duration Of Response (DOR) tramite I criteri RECIST, versione 1.1 in pazienti con leiomiosarcoma avanzato e trattati con Trabectedina, rispetto a pazienti trattatati con Gemcitabina.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità della Trabectedina rispetto alla Gemcitabina
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: A molecular profiles that may predict response to single agents or to each sequence of treatment. . In particular, will be analyzed the expression of potential biomarkers of sensitivity to Trabectedin and Gemcitabine implicated in DNA repair or cell cycle (P21, P16, RCC1, P53, MDM2, DNA-PRIM, DNA-polA and CDK7, using immunohistochemical detection on Tissue Microarrays (TMAs).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio studio traslazionale opzionale verrà condotto per identificare possibili profili molecolari che possano essere predittivi di risposta ai singoli agenti o alla sequenza di trattamenti. In particolare, verrà analizzata l’espressione di potenziali biomarcatori di sensibilità alla Trabectedina ed alla Gemcitabina, implicati nella riparazione del DNA o nel ciclo cellulare utilizzando l’immunoistochimica su tessuto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with histologically documented diagnosis of leiomyosarcoma and not surgically resectable or metastatic leiomyosarcoma that progressed after first- or further-line treatments for relapsing disease.
2. Patients with diagnosis of unresectable or metastatic leiomyosarcoma
3. Patients who received at least on previous systemic treatment with Anthracycline-based chemotherapy.
4. Patients suitable to receive gemcitabine or trabectedin therapy (for the randomized cohort only)
5. Measurable or evaluable disease with RECIST 1.1 criteria.
6. Evidence of progression according RECIST 1.1 during the 6 months before study entry.
7. Age =18 years
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status = 2
9. All previous anticancer treatments must have completed = 3 weeks (21 days) prior to first dose of study drug.
10. The patient has resolution of adverse events, with the exception of alopecia, and of all clinically significant toxic effects of prior loco-regional therapy, surgery, radiotherapy or systemic anticancer therapy to = Grade 1, by National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0
11. Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements to be conducted at screening and repeated within 7 days prior to start of treatment:
12. Left Ventricular Ejection Fraction = 50% and/or above lower institutional limit of normality.
13. Female patients of child-bearing potential must have negative pregnancy test within 7 days before initiation each cycle of chemotherapy. Post-menopausal women must be amenorhoic for at least 12 months to be considered of non-childbearing. potential. Male and female patients of reproductive potential must agree to employ an effective method of birth control during the trial and up to 3 months following the last dose of study treatment.
14. No history of arterial and/or venous thromboembolic event within the previous 12 months.
15. The patient or legal representative must be able to read and understand the informed consent form and must have been willing to give written informed consent prior to any study specific procedure. The subject may also provide an optional consent for the biological/translational sub-study associated. However, the subject may participate in the main trial without participating in biological/translational
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1. Pazienti con diagnosi istopatologica documentata di leiomiosarcoma non resecabile o metastatico dopo progressione da almeno una linea di chemioterapia per malattia avanzata.
2. Pazienti con diagnosi di leiomiosarcoma non resecabile o metastatico.
3. Pazienti che abbiano ricevuto una linea di chemioterapia precedente con antracicline.
4. Pazienti candidabili a ricevere chemioterapia con Trabectedina o Gemcitabina (solo per la coorte randomizzata)
5. Malattia misurabile e valutabile tramire I criteri RECIST, versione 1.1
6. Evidenza di progressione di malattia secondo I criteri RECIST versione 1.1, entro 6 mesi dall’ingresso nello studio.
7. Età =18 anni
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status = 2
9. Tutti I precedenti trattamenti antineoplastici ricevuti, dovranno essere stati completati = 3 settimane (21 giorni) prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio.
10. Tutti gli eventi avversi legati a precedenti trattamenti antineoplastici ricevuti ad eccezione dell’alopecia, e di tutti gli effetti tossici significativi di precedenti terapie locoregionali, chirurgie, radioterapie o terapie sistemiche dovranno essere = Grado 1, in accordo ai National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Versione 5.0.
11. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale come definito dai seguenti requisiti laboratoristici verificati allo screening e ripetuti entro 7 giorni dall’inizio del trattamento
12. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro = 50%.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile dovranno sottoporsi al test di gravidanza che dovrà risultare negativo entro sette giorni dall’inizio di ciascun ciclo di chemioterapia. Le donne in postmenopausa dovranno essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non fertili. Pazienti maschi e femmine con potenziale riproduttivo dovranno concordare di adottare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dall’ultima dose di farmaco ricevuto.
14. Anamnesi negativa per eventi tromboembolici arteriosi o venosi entro I 12 mesi precedenti.
15. Il paziente o il rappresentante legale dovrà essere in grado di leggere e comprendere il consenso informato e deve essere disposto a dare il proprio consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura riguardante lo studio. Il paziente dovrà, inoltre, provvedere un consenso opzionale per lo studio biologico/traslazionale associato. Il paziente può partecipare allo studio principale senza partecipare allo studio biologico/traslazionale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with Trabectedin and/or Gemcitabine (for the randomized cohort only)
2. Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation of the study drugs
3. History of other malignancies (except basal cell carcinoma or cervical carcinoma in situ, adequately treated), unless in remission from 5 years or more and judged of negligible potential of relapse.
4. Persistent toxicities (=CTCAE grade 2) with the exception of alopecia, caused by previous anticancer therapies
5. Metastatic brain or meningeal tumors (unless the patient is > 6 months from definitive therapy, does not require corticosteroid treatment, has a negative imaging study within 4 weeks of study entry and is clinically stable with respect to the tumor at the time of study entry).
6. Active viral hepatitis (HBV or HCV infection). Active hepatitis B virus (HBV) is defined by a known positive HBV surface antigen (HBsAg) result. Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
7. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
8. Patients with any severe and/or uncontrolled medical conditions such as unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction = 6 months, serious uncontrolled cardiac arrhythmia, uncontrolled hyperlipidemia, cirrhosis, chronic or persistent active hepatitis or severely impaired lung function. In particular for history of cardiac disease: congestive heart failure = NYHA class 2; active coronary artery disease (myocardial infarction more than 6 months prior to study entry is allowed); cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted) or uncontrolled hypertension, unstable spinal cord compression (untreated and unstable for at least 28 days prior to study entry), superior vena cava syndrome, extensive bilateral lung disease on High Resolution CT scan.
9. Medical history of hemorrhage or a bleeding event = Grade 3 (NCI-CTCAE v 4.0) within 4 weeks prior to the initiation of study treatment
10. Active clinically serious infections (> grade 2 NCI-CTC version 5.0).
11. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
12. Previous treatment with radiation therapy within 14 days of first day of study drug dosing,
13. Major surgery within 4 weeks prior to study entry
14. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg. Ketoconazole, itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil).
15. Concomitant use of known strong (eg. phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort ) or moderate CYP3A inducers (eg. bosentan, efavirenz, modafinil).
16. Patients undergoing renal dialysis or with ClCr <30 ml/min or Creatinine >1,5 mg/dL
17. Pregnant or breast feeding patients
18. Patients with severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol |
Precedenti trattamenti con Trabectedina o Gemcitabina (solo per la coorte randomizzata).
2. Ipersensibilità nota ad uno o entrambi I farmaci in studio, classe di farmaci eccipienti presenti nella formulazione dei farmaci in studio.
3. Anamnesi di altre neoplasie (ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ, adeguatamente trattati), tranne nei casi in cui siano trascorsi almeno 5 o più anni dalla remissione o in quelli ritenuti a basso potenziale di recidiva.
4. Tossicità persistenti (=CTCAE grado 2) ad eccezione dell’alopecia causata da precedenti trattamenti antineoplastici.
5. Metastasi encefaliche o tumori meningei (a meno che non siano trascorsi > 6 mesi dalla terapia risolutiva o che il paziente non necessiti di terapia con corticosteroidi, abbia un imaging negativo entro 4 settimane dall’ingresso in studio)
6. Epatite virale attiva (infezione da HBV o HCV). Epatite da HBV attiva è definira dalla positività sierica per l’antigene di superfice di HBV (HbsAg). Pazienti con anamnesi di infezione da HBV passata o risolta (definita dalla presenza degli anticorpi anti-core di HBV e dall’assenza di HbsAg), sono arruolabili. Pazienti positivi per gli anticorpi per HCV sono arruolabili solo se la PCR risulta negativa per HCV RNA.
7. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti con positività sierologica per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
8. Pazienti con condizioni mediche non controllare come angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico da = 6 mesi, aritmie cardiache non controllate, iperlipidemia non controllata, cirrosi epatica, epatite attiva cronica o persistente o funzionalità respiratoria severamente compromessa. In particolare, per I pazienti con anamnesi di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia = NYHA classe 2; malattia coronarica attiva (un infarto mioardico avvenuto da più di 6 mesi non rappresenta un criterio di esclusione); aritmie cardiache richiedenti terapia antiaritimica (beta bloccanti o digossina son permessi) o ipertensione non controllata, compressione instabile del midollo spinale (non trattata ed instabile per almeno 28 giorni precedenti all’ingresso in studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla TC ad Alta Risoluzione.
9. Anamnesi di emorragia o sanguinamento = Grado 3 (NCI-CTCAE v 4.0) entro 4 settimane prima dell’inizio dei farmaci in studio.
10. Infezioni attive (> grade 2 NCI-CTC version 5.0).
11. Trattamento radioterapico entro 14 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
12. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall’ingresso in studio.
13. Uso concomitante di farmaci forti inibitori del CYP3A (ad esempio Ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati di CYP3A (ad esempio ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil).
14. Uso concomitante di farmaci forti (ad esempio fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giuseppe ) o moderati induttori di CYP3A (ad esempio bosentan, efavirenz, modafinil).
15. Pazienti in trattamento dialitico o con Clearance della creatinina <30 ml/min or Creatinina >1,5 mg/dL.
16. Pazienti incinta o che allattano al seno.
17. Pazienti con condizioni mediche concomitanti severe e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, possano causare rischi inaccettabili per la sicurezza o che possano compromettere l’aderenza al protocollo
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The growth modulation index (GMI) is the ratio of time to progression with the nth line (TTPn) of therapy to the TTPn-1 with the n-1th line. |
| Il growth modulation index (GMI) è il rapporto tra il tempo alla progressione alla linea n di terapia (TTPn) rispetto a quello della linea precedente TTPn-1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At time of disease progression |
| Al momento della progressione del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall response rate according RECIST 1.1 (CR+PR)
Death
Disease progression
Duration of reseponse according RECIST 1.1
Safety |
Tasso di risposta secondo RECIST 1.1 (CR+PR)
Decesso
Progressione di malattia
Durata della risposta secondo recist
Tossicita secondo CTC AE 5.0 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 6 weeks
Time of death
Time free of progression at 6 Months
Every 6 weeks
Every 3 weeks |
Ogni 6 settimane
Al momento del decesso valuato ogni 3 mesi
Time free of progression at 6 Months
Ogni 6 settimane
Ogni 3 settimane
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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