| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resected Stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm)/B/C/D and IV melanoma with no evidence of disease |
| Stadio IIIA resecato (metastasi linfonodali> 1 mm) / melanoma B / C / D e IV senza evidenza di malattia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025650 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the efficacy, as measured by recurrence-free survival (RFS) by blinded independent central review (BICR), of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in patients with completely resected Stage IIIA (lymph node [LN] metastasis > 1 mm), Stage IIIB/C/D, or Stage IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8th edition) cutaneous melanoma with no evidence of disease (NED) who are at high risk for recurrence. |
| L’obiettivo primario è confrontare l’efficacia, misurata tramite sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS) mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR), di bempegaldesleukin in combinazione con nivolumab rispetto a nivolumab in pazienti con melanoma cutaneo completamente resecato di Stadio IIIA (metastasi linfonodali [LN] > 1 mm), Stadio IIIB/C/D o Stadio IV (Comitato congiunto americano sul cancro [American Joint Committee on Cancer, AJCC] 8a edizione) senza evidenza di malattia (no evidence of disease, NED) ad alto rischio di recidiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Compare the OS of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in patients with completely resected Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm), Stage IIIB/C/D, or Stage IV NED melanoma
• Evaluate DMFS by Investigator in patients who have Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm) or IIIB/C/D melanoma at study entry
• Assess the overall safety and tolerability of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in study patients
• Describe changes in patient-reported outcomes (PROs) as assessed by the global health/quality of life (GH/QoL) and physical functioning subscales of the 30-item European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQC30)
•Evaluate the association between PD-L1 expression status and RFS by BICR
All secondary objectives not mentioned are listed in the Protocol Summary (pg. 12). |
• Confrontare il sistema operativo di bempegaldesleukin più nivolumab rispetto a nivolumab in pazienti con stadio IIIA completamente resecato (LN metastasi> 1 mm), melanoma NED in stadio IIIB / C / D o stadio IV
• Valutare DMFS da Investigator in pazienti che hanno Stadio IIIA (LN metastasi> 1 mm) o melanoma IIIB / C / D all'ingresso nello studio • Valutare la sicurezza e la tollerabilità complessive di bempegaldesleukin plus nivolumab contro nivolumab nei pazienti in studio
• Descrivere i cambiamenti nei risultati riportati dai pazienti (PRO), come valutato da la salute globale / qualità della vita (GH / QoL) e il funzionamento fisico sottoscale dell'Organizzazione europea per la ricerca di 30 articoli e Questionario sul trattamento della qualità della vita del cancro (EORTC QLQC30)
• Valutare l'associazione tra lo stato dell'espressione PD-L1 e RFS di BICR
Tutti gli obiettivi secondari non menzionati sono elencati nel Protocol Summary (pag. 12). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients, age 12 years or older at the time of signing the informed consent form (age 18 years or older where local regulations or institutional policies do not allow for patients < 18 years of age to participate).
• Histologically confirmed Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm [i.e., at least one LN metastasis measuring > 1 mm at greatest diameter]), IIIB/C/D, or IV (M1a/b/c/d) cutaneous melanoma by AJCC (8th edition) at study entry that has been completely surgically resected within 12 weeks prior to randomization. Patients with presence of in-transit or microsatellite disease will be allowed if disease has been completely surgically resected. Patients must have been surgically rendered free of disease with negative surgical margins documented, as applicable.
• Tumor tissue from biopsy or resected disease must be provided to central laboratory for PD L1 status analysis. Must have PD-L1 expression classification (=> 1%, < 1%, indeterminate, or not evaluable) prior to randomization.
• Disease-free status documented by a complete physical examination and imaging studies within 28 days prior to randomization. |
• Pazienti di ambo i sessi, di età pari o superiore a 12 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (età pari o superiore a 18 anni, laddove le normative locali o le politiche istituzionali non consentono la partecipazione di
pazienti di età < 18 anni).
- Presenza di melanoma cutaneo, confermata istologicamente, di Stadio IIIA (metastasi LN > 1 mm [ovvero, almeno una metastasi LN con un diametro massimo > 1 mm]), Stadio IIIB/C/D o IV (M1a/b/c/d) secondo AJCC (8a edizione) al momento dell’ingresso nello studio che sia stato completamente resecato chirurgicamente nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione. Ai pazienti con presenza di malattia con metastasi in transito o microsatelliti sarà consentito partecipare se la malattia è stata completamente resecata chirurgicamente. I pazienti devono essere stati resi liberi dalla malattia chirurgicamente con margini chirurgici negativi documentati, in base a come applicabile.
- Del tessuto tumorale ottenuto da una biopsia o dalla malattia resecata deve essere fornito al laboratorio centrale per l’analisi dello stato di PD-L1. Deve risultare una classificazione dell’espressione di PD-L1 (=> 1%, < 1%, indeterminato o non valutabile) prima della randomizzazione.
- Stato libero da malattia documentato mediante un esame obiettivo completo e studi di diagnostica per immagini nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• History of ocular/uveal melanoma or mucosal melanoma.
• Active, known or suspected autoimmune disease. Patients with Type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
• Conditions requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
• Prior therapy for melanoma except surgery for the melanoma lesion(s) and/or adjuvant radiation therapy for central nervous system lesions.
• Prior therapy with interferon, talimogene laherparepvec (Imylgic®), interleukin-2 (IL-2) directed therapy, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T cell co stimulation or checkpoint pathways).
• Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer or prior melanoma, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast. |
• Anamnesi di melanoma oculare/uveale o di melanoma della mucosa.
• Nota o sospetta malattia autoimmune attiva. È consentito l’arruolamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che necessita solo di terapia ormonale sostitutiva, malattie cutanee che non necessitano di trattamento sistemico o disturbi dei quali non ci si aspetta la recidiva in assenza di uno stimolo esterno.
• Disturbi che necessitano di trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg una volta al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Gli steroidi per inalazione o per uso topico, nonché dosi di terapia steroidea sostitutiva per insufficienza surrenalica >10 mg una volta al giorno di prednisone equivalente, sono consentiti in assenza di malattia autoimmune in fase attiva.
• Precedente terapia per il melanoma, ad eccezione dell’intervento chirurgico per lesioni del melanoma e/o radioterapia adiuvante per lesioni a carico del sistema nervoso centrale.
• Precedente terapia con interferone, talimogene laherparepvec (Imylgic®), terapia diretta con interleuchina-2 (IL-2), agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo diretto contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla costimolazione delle cellule T o alla via di segnalazione del checkpoint).
• Precedente neoplasia attiva nei 3 anni precedenti, ad eccezione di carcinomi localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose o melanoma pregresso, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella. Consultarsi con il Medical Monitor sulle possibili eccezioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of RFS by BICR in the ITT population. |
| L’endpoint primario di RFS mediante BICR nella popolazione ITT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| determined based on the disease recurrence date provided by BICR and is defined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence, new primary melanoma (by BICR), or all-cause death, whichever occurs first. A log-rank test stratified by Stage and PD-L1 status will be used to compare RFS between the two treatment arms at an overall alpha level of 0.05 (two-sided). A stratified Cox proportional hazards model with treatment as the single covariate will be used to estimate the hazard ratio and corresponding 95% confidence interval (CI). The Kaplan-Meier method will be used to further summarize RFS, including Kaplan-Meier curves, medians with corresponding 95% CIs, and RFS rates at 6, 12, 18, 24, and every 12 months thereafter with 95% CIs. |
| determinato in base alla data di ricorrenza della malattia fornita dal BICR ed è definito come il tempo tra la data di randomizzazione e la data della prima ricorrenza, il nuovo melanoma primario (dal BICR) o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Un test log-rank stratificato per fase e stato PD-L1 verrà utilizzato per confrontare la RFS tra i due bracci di trattamento a un livello alfa complessivo di 0,05 (fronte-retro). Un modello stratificato di rischi proporzionali di Cox con trattamento come singola covariata verrà utilizzato per stimare il rapporto di rischio e il corrispondente intervallo di confidenza al 95% (CI). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
• overall survival (OS)
• distant metastasis-free survival (DMFS) by Investigator
• Overall Safety and Tolerability
• patient-reported outcomes (PROs )
• PD-L1 expression as a Predictive Biomarker for RFS
• recurrence-free survival(RFS) by Investigator |
Endpoint secondari:
• sopravvivenza globale (OS)
• sopravvivenza senza metastasi a distanza (DMFS) da parte del ricercatore
• Sicurezza e tollerabilità complessive
• risultati riportati dal paziente (PRO)
• Espressione PD-L1 come biomarcatore predittivo per RFS
• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) da parte dell'Investigatore |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• OS: time between the date of randomization and the date of death due to any cause.
• DMFS by Investigator:time between the date of randomization and the date of first distant metastasis or date of death due to any cause, whichever occurs first.
• Overall Safety and Tolerability:the incidence of adverse events, serious adverse events, deaths, and laboratory abnormalities in the safety population.
• PROs : changes from baseline in scores for the GH/QoL and physical functioning subscales of the EORTC QLQ-C30 questionnaire
• PD-L1 expression as a Predictive Biomarker for RFS:the RFS by BICR endpoints based on PD-L1 expression level.
• RFS by Investigator: similar to the primary endpoint, but recurrence and new primary melanoma are decided by Investigator. |
• OS: tempo tra la data della rand. e la data del decesso a qualsiasi causa.
• DMFS per Investigatore: tempo tra la data di random. e il data della prima metastasi a distanza o data della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Sicurezza globale e tollerabilità: l'incidenza di eventi avversi, grave eventi avversi, decessi e anomalie di laboratorio nella sicurezza popolazione.
• PRO: variazioni rispetto al basale nei punteggi per GH / QoL e fisico sottoscale funzionante del questionario EORTC QLQ-C30
• Espressione PD-L1 come biomarcatore predittivo per RFS: RFS di BICR endpoint basati sul livello di espressione PD-L1.
• RFS per investigatore: simile all'endpoint primario, ma ricorrenza e il nuovo melanoma prim. è deciso dall'investigatore. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 166 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study for the study, not an individual patient, is defined as no more than 5 years after randomization of the last patient or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. Survival data may be collected beyond the end of the study. Additional survival
follow-up may continue for up to 5 years after the primary analysis of survival. |
| La fine dello studio relativa allo studio, non a un singolo paziente, è definita come non oltre 5 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente o la decisione dello Sponsor di terminare lo studio, a seconda di quale evento si verifichi prima. I dati sulla sopravvivenza potranno essere raccolti successivamente alla fine dello studio. Un ulteriore follow-up della sopravvivenza potrà continuare per un massimo di 5 anni dopo l’analisi primaria della sopravvivenza. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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