E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Resected Stage IIIA (lymph node metastasis > 1 mm)/B/C/D and IV melanoma with no evidence of disease |
gereseceerde stadium IIIA (lymfeklier metastase > 1 mm) stadium IIIB/C/D and stadium IV huidkanker zonder bewijs van ziekte |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Melanoma skin cancer |
Melanoom huidkanker |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025650 |
E.1.2 | Term | Malignant melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare the efficacy, as measured by RFS (recurrence-free survival) by BICR (blinded independent central review), of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in patients with completely resected Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm), Stage IIIB/C/D, or Stage IV (AJCC 8th edition) cutaneous melanoma with NED (no evidence of disease) who are at high risk for recurrence. |
De primaire doelstelling is het vergelijken van de werkzaamheid, zoals gemeten met ziektevrije overleving (recurrence-free survival, RFS) door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR), van bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab bij patiënten met volledig gereseceerde stadium IIIA (lymfeklier [lymph node, LN] metastase > 1 mm) stadium IIIB/C/D of stadium IV huidkanker zonder bewijs van ziekte (no evidence of disease, NED) die een hoog risico hebben op terugval. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Compare the OS of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in patients with completely resected Stage IIIA, Stage IIIB/C/D, or Stage IV NED melanoma
• Evaluate DMFS by Investigator in patients who have Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm) or IIIB/C/D melanoma at study entry
• Assess the overall safety and tolerability of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in study patients
• Describe changes in patient-reported outcomes (PROs) as assessed by different questionnaires
•Evaluate the association between PD-L1 expression status and RFS by BICR
• Assess the efficacy, as measured by RFS by Investigator, of bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab in patients with completely resected melanoma stage |
•Het vergelijken van de totale overleving (OS) van bempegaldesleukin plus nivolumab versus nivolumab, bij patiënten met volledig gereseceerd stadium IIIA (LN-metastase > 1 mm) stadium IIIB/C/D of stadium IV NED-melanoom
•Het beoordelen van afgelegen metastase-vrije overleving (DMFS) door de onderzoeker, bij patiënten met stadium IIIA of IIIB/C/D-melanoom, bij toetreding tot het onderzoek
•Het beoordelen van de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van bempegaldesleukin plus nivolumab vergeleken met nivolumab bij de onderzoekspatiënt
•Het beschrijven van veranderingen in door de patiënt gemelde resultaten ( PRO’s) zoals beoordeeld a.d.h.v verschillende vragenlijsten
•Het beoordelen van het verband tussen expressiestatus van geprogrammeerd celdood ligand 1 (PD-L1) en RFS volgens BICR
•Het beoordelen van de werkzaamheid, zoals gemeten met RFS door de onderzoeker van bempegaldesleukin plus nivolumab vergeleken met nivolumab, bij patiënten met volledig gereseceerd melanoom statium |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Key Inclusion Criteria:
• Male or female patients, age 12 years or older at the time of signing the informed consent form (age 18 years or older where local regulations or institutional policies do not allow for patients < 18 years of age to participate).
• Histologically confirmed Stage IIIA (LN metastasis > 1 mm [i.e., at least one LN metastasis measuring > 1 mm at greatest diameter]), IIIB/C/D, or IV (M1a/b/c/d) cutaneous melanoma by AJCC (8th edition) at study entry that has been completely surgically resected within 12 weeks prior to randomization. Patients with presence of in-transit or microsatellite disease will be allowed if disease has been completely surgically resected. Patients must have been surgically rendered free of disease with negative surgical margins documented, as applicable.
• Tumor tissue from biopsy or resected disease must be provided to central laboratory for PD-L1 status analysis. Must have PD-L1 expression classification (≥ 1%, < 1%, indeterminate, or not evaluable) prior to randomization.
• Disease-free status documented by a complete physical examination and imaging studies within 28 days prior to randomization. |
* Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 12 jaar of ouder op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier (18 jaar of ouder waar plaatselijke regelgeving of het beleid van de instelling deelname van patiënten < 18 jaar niet toestaat).
* Histologisch bevestigd stadium IIIA (LN-metastase > 1 mm [d.w.z. ten minste één LN-metastase van > 1 mm als grootste diameter]), IIIB/C/D of IV (M1a/b/c/d) huidmelanoom volgens AJCC (8ste editie) bij toetreding tot het onderzoek, die volledig chirurgisch is verwijderd binnen 12 weken voorafgaand aan de randomisatie. Patiënten met in transit of microsatelliet ziekte worden toegestaan als de aandoening volledig chirurgisch is verwijderd. Patiënten moeten chirurgisch vrij van ziekte zijn, met gedocumenteerde negatieve chirurgische marges, indien van toepassing.
*Tumorweefsel van een biopsie of weggesneden ziekte moet aan het centrale laboratorium worden verstrekt voor analyse van de PD-L1-status. Moet classificatie van PD-L1-expressie hebben (≥ 1%, < 1%, onbepaald of niet-beoordeelbaar) voorafgaand aan de randomisatie.
* De ziektevrije status gedocumenteerd met een volledig lichamelijk onderzoek en beeldvormingsonderzoeken, binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Key Exclusion Criteria:
• History of ocular/uveal melanoma or mucosal melanoma.
• Active, known or suspected autoimmune disease. Patients with Type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
• Conditions requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
• Prior therapy for melanoma except surgery for the melanoma lesion(s) and/or adjuvant radiation therapy for central nervous system lesions.
• Prior therapy with interferon, talimogene laherparepvec (Imylgic®), interleukin-2 (IL-2) directed therapy, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T cell co-stimulation or checkpoint pathways).
• Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer or prior melanoma, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast. Consult with the Medical Monitor about other potential exceptions. |
Belangrijkste Exclusie Criteria:
*Voorgeschiedenis van oculair/uveal melanoom of mucosaal melanoom.
* Actieve, gekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die enkel hormoonsubstitutie vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen waarvan niet verwacht wordt dat ze zonder externe trigger terugkeren, mogen ingeschreven worden.
* Aandoening waarvoor een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison eenmaal daags of equivalent) of andere immunosuppressiva nodig is in de 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie. Geïnhaleerde of topische steroïden en steroïdedoses ter vervanging van hormonen van de bijnier > 10 mg prednison per eenmaal daags of equivalent, zijn toegestaan in de afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
* Eerdere behandeling voor melanoom. Uitzonderingen zijn onder meer een operatie voor de melanoom laesie(s) en/of adjuvante bestralingstherapie voor CZS-laesies
* Eerdere behandeling met interferon, talimogene laherparepvec (Imylgic®), op IL-2 gerichte behandeling, anti-PD-1-, anti PD L1-, anti PD L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichamen (waaronder ipilimumab of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt zijn op T-celco stimulatie of checkpoint-routes).
* Eerdere maligniteit binnen de afgelopen 3 jaar behalve voor plaatselijk genezen tumoren die zichtbaar zijn genezen, zoals basaal- of plaveiselcelcarcinoom of eerder melanoom, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borsten. Neem contact op met de medische monitor voor andere mogelijke uitzonderingen. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is RFS by BICR in the ITT population |
Het primaire eindpunt is RFS door BICR in de ITT populatie |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
determined based on the disease recurrence date provided by BICR and is defined as the time between the date of randomization and the date of first recurrence, new primary melanoma , or all-cause death, whichever occurs first. A log-rank test will be used to compare RFS between the two treatment arms at an overall alpha level of 0.05 (two-sided). Stratified Cox proportional hazards model with treatment as the single covariate will be used to estimate the hazard ratio and corresponding 95% confidence interval (CI). The Kaplan-Meier method will be used to further summarize RFS, including Kaplan-Meier curves, medians with corresponding 95% CIs, and RFS rates at 6, 12, 18, 24, and every 12 months thereafter . |
bepaald op basis van de door BICR verstrekte datum van terugkeer van de ziekte en wordt gedefinieerd als de tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van eerste herhaling, nieuw primair melanoom of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Een log-ranktest, zal worden gebruikt om RFS tussen de twee behandelarmen te vergelijken op een algemeen alfa-niveau van 0,05 (dubbelzijdig). Gestratificeerd Cox-model voor proportionele gevaren met behandeling als de enige covariabele zal worden gebruikt om de risicoverhouding en het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval te schatten. De Kaplan-Meier-methode zal worden gebruikt om RFS verder samen te vatten inclusief KM-curven, medianen met overeenkomstige 95% -BI's en RFS-percentages op 6, 12, 18, 24 en daarna elke 12 maanden. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
• overall survival (OS)
• distant metastasis-free survival (DMFS) by Investigator
• Overall Safety and Tolerability
• patient-reported outcomes (PROs )
• PD-L1 expression as a Predictive Biomarker for RFS
• recurrence-free survival(RFS) by Investigator |
tweede eindpunten:
*totale overleving (OS)
*afgelegen metastase-vrije overleving (DMFS)
*algemene veiligheid en verdraagbaarheid
*patiënt gemelde resultaten (PRO’s)
*expressie van geprogrammeerd celdood ligand 1 (PD-L1) als voorspelbare biomarker voor RFS
*ziektevrije overleving (RFS) door onderzoeker |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• OS: time between the date of randomization and the date of death due to any cause.
• DMFS by Investigator:time between the date of randomization and the date of first distant metastasis or date of death due to any cause, whichever occurs first.
• Overall Safety and Tolerability:the incidence of adverse events, serious adverse events, deaths, and laboratory abnormalities in the safety population.
• PROs : changes from baseline in scores for the GH/QoL and physical functioning subscales of the EORTC QLQ-C30 questionnaire
• PD-L1 expression as a Predictive Biomarker for RFS:the RFS by BICR endpoints based on PD-L1 expression level.
• RFS by Investigator: similar to the primary endpoint, but recurrence and new primary melanoma are decided by Investigator. |
• OS: tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
• DMFS door onderzoeker: tijd tussen de datum van randomisatie en de eerste metastase op afstand of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, welke zich het eerst voordoet.
• veiligheid en verdraagbaarheid: de incidentie van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, sterfgevallen en laboratoriumafwijkingen in de veiligheidspopulatie.
• PRO's: veranderingen ten opzichte van baseline in scores op vragenlijsten voor
• PD-L1-expressie als voorspellende biomarker voor RFS: de RFS door BICR-eindpunten op basis van PD-L1-expressieniveau.
• RFS door onderzoeker: vergelijkbaar met het primaire eindpunt, maar de onderzoeker beslist over herhaling en nieuw primair melanoom. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 166 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Czechia |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Netherlands |
New Zealand |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
United Kingdom |
United States |
France |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study for the study, not an individual patient, is defined as no more than 5 years after randomization of the last patient or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. Survival data may be collected beyond the end of the study. Additional survival follow-up may continue for up to 5 years after the primary analysis of survival. |
Einde studie voor de studie, niet een individuele patiënt, wordt gedefinieerd als niet meer dan 5 jaar na randomisatie van de laatste patiënt of de beslissing van de sponsor om de studie te beëindigen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Overlevingsgegevens kunnen na het einde van de studie worden verzameld. Aanvullende follow-up van overleving kan tot 5 jaar na de primaire overlevingsanalyse worden voortgezet. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |