| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myasthenia Gravis which is either due to acetylcholine receptor antibodies (AChR) or muscle specific kinase antibodies (MuSK). |
| Miastenia grave causata dagli anticorpi del recettore dell'acetilcolina (AChR) o dagli anticorpi delle chinasi muscolo-specifiche (MuSK). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myasthenia gravis (MG) is a rare autoimmune disorder, caused by binding of antibodies to the acetylcholine receptor (AChR) or functionally related molecules on the postsynaptic neuromuscular junction. |
| La miastenia grave (MG) è una malattia rara autoimmune, causata dal legame di anticorpi al recettore dell'acetilcolina (AChR) o a molecole correlate poste sulla giunzione neuromuscolare postsinaptica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether inebilizumab can reduce MG-related disability. |
| Valutare se inebilizumab possa ridurre la disabilità associata alla MG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate whether inebilizumab can reduce the frequency of MG exacerbations.
- To evaluate whether inebilizumab can improve MG-related quality of life.
- To evaluate the safety and tolerability of inebilizumab in MG.
- To characterize the pharmacokinetic (PK) profile and immunogenicity of inebilizumab in patients with MG. |
- Valutare se inebilizumab possa ridurre la frequenza di riacutizzazioni della MG.
- Valutare se inebilizumab possa migliorare la qualità della vita correlata alla MG.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di inebilizumab nel trattamento della MG.
- Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) e l’immunogenicità di inebilizumab in pazienti con MG. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: B-cell sub-study:
To better understand the effect of inebilizumab, B-cell repertoire profiling prior to and following inebilizumab treatment will be performed
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: B-cell study:
per comprendere meglio l'effetto di inebilizumab, verrà eseguito il profilo del repertorio delle cellule B prima e dopo il trattamento con inebilizumab
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >= 18 years
2. Diagnosis of MG with anti-AChR or anti-MuSK antibody.
3. MGFA Clinical Classification Class II, III, or IV.
4. MG-ADL score of 6 or greater at screening and at randomization with >50% of this score attributed to non-ocular items.
5. QMG score of 11 or greater.
6. Subjects must be on:
a. Corticosteroids only, with no dose increase within 4 weeks prior to randomization, or
b. One allowed non-steroidal IST, with continuous use for at least 6 months prior to randomization and no dose increase within 4 months prior to randomization, or
c. Combination of (1) corticosteroids with no dose increase within 4 weeks prior to randomization and (2) one allowed nonsteroidal IST with continuous use for at least 6 months prior to randomization and no dose increase within 4 months prior to randomization. Allowed ISTs, alone or in combination with corticosteroids, are azathioprine, mycophenolate mofetil, and mycophenolic acid.
7. Females of childbearing potential who are sexually active with a nonsterilized male partner must use at least one highly effective contraception method from the time of screening and for 6 months after the final dose of IP.
8. Non-sterilized males who are sexually active with a female partner of childbearing potential must use a condom from Day 1 for the duration of the study and for 3 months after the last dose of IP. |
1. Età >= 18 anni
2. Diagnosi di MG con anticorpi anti-AChR o anti-MuSK
3. Classificazione Clinica MGFA di Classe II, III, or IV.
4. Punteggio MG-ADL pari a 6 o maggiore al momento dello screening e randomizzazione con più del 50% di questo punteggio non attribuito ad aspetti oculari.
5. Punteggio QMG pari a 11 o superiore.
6. I soggetti devono essere in cura con:
a. Solo corticosteroidi, senza aumento della dose entro 4 settimane prima della randomizzazione, o
b. Un IST non steroideo consentito, con uso continuo per almeno 6 mesi prima della randomizzazione e nessun aumento della dose entro 4 mesi prima della randomizzazione, o
c. Combinazione di (1) corticosteroidi senza aumento della dose entro 4 settimane prima della randomizzazione e (2) un IST non steroideo consentito con uso continuo per almeno 6 mesi prima della randomizzazione e nessun aumento della dose entro 4 mesi prima della randomizzazione. Gli IST consentiti, da soli o in combinazione con corticosteroidi, sono azatioprina, micofenolato mofetile e acido micofenolico.
7. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e per 6 mesi dopo la dose finale di IP.
8. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner di sesso femminile in età fertile devono usare un preservativo dal giorno 1 per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Lactating or pregnant females, or females who intend to become pregnant anytime from signing the informed consent form (ICF) throughout the RCP plus 6 months following last dose of IP.
2.Known immunodeficiency disorder, including human immunodeficiency virus (HIV) infection.
3.Thymectomy within = 12 months prior to baseline (Day 1) visit or planned thymectomy during the duration of the RCP.
4.Receipt of the following medications or treatments at any time prior to randomization:
a.Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
b.Total lymphoid irradiation
c.Bone marrow transplant
d.T-cell vaccination therapy
e.Natalizumab (Tysabri®)
5.Receipt of rituximab (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), inebilizumab, or any experimental B-cell depleting agent within the 6 months prior to Day 1, unless the subject has a CD19+ B-cell count = 40 cells/µL according to the central laboratory at screening.
6.Receipt within the 3 months prior to Day 1:
a.Tocilizumab (Actemra®)
b.Belimumab (Benlysta®)
c.Eculizumab (Soliris®)
d.Cyclophosphamide (Cytoxan®)
7.Receipt within the 4 weeks prior to Day 1:
a.Cyclosporine (except eye drops)
b.Tacrolimus (except topical)
c.Methotrexate
d.Intravenous immunoglobulin (IVIg)
e.Plasma exchange (PLEX) treatment
8.Current use of:
a.Prednisone > 40 mg/day or > 80 mg over a 2-day period (or equivalent dose of other corticosteroids)
b.Pyridostigmine > 480 mg/day or unstable dose in the 2 weeks prior to Day 1
c.Azathioprine > 3 mg/kg/day
d.Mycophenolate mofetil > 3 g/day or mycophenolic acid > 1440 mg/day
9.Receipt of a live attenuated vaccine within 4 weeks prior to randomization. Administration of inactivated (killed) vaccines is acceptable.
10.Unresected thymoma
11.History of cancer, except for the following:
a.In situ carcinoma of the cervix treated with apparent success with curative therapy for > 12 months prior to screening
b.Cutaneous basal cell or squamous cell carcinoma treated with apparent success with curative therapy for > 12 months prior to screening
c.Prostate cancer treated with radical prostatectomy or radiation therapy with curative intent > 3 years prior to screening and without known recurrence or current treatment
d.Malignant thymoma resected > 5 years prior to screening with no evidence of active disease and no therapy received over the previous 5 years.
12.Any of the following laboratory abnormalities at screening (one repeat test may be conducted to confirm results prior to randomization within the same screening period):
a.Elevated liver enzymes (aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × upper limit of normal (ULN)).
b.Total bilirubin > 1.5 × ULN (unless due to Gilbert's syndrome)
c.Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 45 mL/min/1.73 m2
d.CD19+ B-cell count < 40 cells/µL
e.Absolute neutrophil count (ANC) < 1.2 × 103 cells/µl
f.Platelet count < 75,000/µL (or < 75 × 109/L)
g.Hemoglobin < 8.0 g/dL
h.Total immunoglobulin < 600 mg/dL
13.Positive test for chronic hepatitis B infection at screening, defined as either (1) positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or (2) a positive hepatitis B core antibody (anti-HBc) PLUS negative hepatitis B surface antibody (anti-HBs). Note: Subjects with a positive anti-HBs only, or a positive anti-HBc plus positive anti-HBs and negative HBsAg, are eligible to enroll.
14.Positive test for hepatitis C virus antibody.
15.Positive HIV test.
16.History of active or latent tuberculosis (TB), or a positive QuantiFERON®-TB Gold test at screening, unless treatment for tuberculosis was completed per local guidelines. |
1.Donne in allattamento o in gravidanza, o donne che intendono rimanere incinta in qualsiasi momento dopo aver firmato il modulo di consenso informato (ICF) durante il RCP più 6 mesi dopo l'ultima dose di IP.
2. Disturbo da immunodeficienza nota, inclusa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
3.Timectomia entro = 12 mesi prima della visita basale (giorno 1) o timectomia pianificata durante la durata del RCP.
4. Assunzione dei seguenti farmaci o trattamenti in qualsiasi momento prima della randomizzazione:
a.Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
b.Total lymphoid irradiation
c.Bone marrow transplant
d.T-cell vaccination therapy
e.Natalizumab (Tysabri®)
5.Assunzione di rituximab (MabThera®, Rituxan®), ocrelizumab (Ocrevus®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva®), inebilizumab o qualsiasi agente di deplezione delle cellule B sperimentale nei 6 mesi precedenti il ¿¿giorno 1, a meno che il soggetto non abbia una conta di cellule B CD19 + = 40 cellule / µl secondo il laboratorio centrale allo screening.
6.Assunzione entro 3 mesi prima del giorno 1:
a.Tocilizumab (Actemra®)
b.Belimumab (Benlysta®)
c.Eculizumab (Soliris®)
d.Cyclophosphamide (Cytoxan®)
7.Assunzione entro le 4 settimane precedenti il ¿¿giorno 1:
a. Ciclosporina (eccetto i colliri)
b.Tacrolimus (eccetto topico)
c. metotrexato
d. immunoglobulina endovenosa (IVIg)
e. trattamento di scambio di plasma (PLEX)
8.Uso corrente di:
a. Prenisone> 40 mg / die o> 80 mg per un periodo di 2 giorni (o dose equivalente di altri corticosteroidi)
b. Piridostigmina> 480 mg / die o dose instabile nelle 2 settimane precedenti il ¿¿Giorno 1
c Azatioprina> 3 mg / kg / giorno
d. micofenolato mofetile> 3 g / giorno o acido micofenolico> 1440 mg / giorno
9.Assunzione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione. La somministrazione di vaccini inattivati ¿¿(non vitali) è accettabile.
10. Timoma non resecato
11.Storia di cancro, ad eccezione delle seguenti:
a. Carcinoma in situ della cervice trattato con apparente successo con terapia curativa per> 12 mesi prima dello screening
b. carcinoma basocellulare cutaneo o squamocellulare trattato con apparente successo con terapia curativa per> 12 mesi prima dello screening
c. carcinoma della prostata trattato con prostatectomia radicale o radioterapia con intento curativo> 3 anni prima dello screening e senza recidiva nota o trattamento in corso
d. Timoma maligno asportato> 5 anni prima dello screening senza evidenza di malattia attiva e nessuna terapia ricevuta nei 5 anni precedenti.
12. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening (è possibile ripetere un test per confermare i risultati prima della randomizzazione entro lo stesso periodo di screening):
a. Enzimi epatici elevati (aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)> 2,5 × limite superiore della norma (ULN)).
b. Bilirubina totale> 1,5 × ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
c. velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL / min / 1,73 m2
d. conta delle cellule B CD19+ <40 cellule / µl
e. conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,2 × 103 cellule / µl
f. conta delle piastrine <75.000 / µl (o <75 × 109 / l)
g. Emoglobina <8,0 g / dL
h. Immunoglobulina totale <600 mg / dL
13. Test positivo per l'infezione da epatite B cronica allo screening, definito come (1) antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o (2) un anticorpo core dell'epatite B positivo (anti-HBc) PIÙ anticorpo di superficie dell'epatite B negativo (anti- HBs). Nota: i soggetti con solo un anti-HBs positivo, o un anti-HBc positivo più anti-HBs positivo e HBsAg negativo, possono iscriversi.
14. Test positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C.
15. Test HIV positivo.
16. Anamnesi di tubercolosi attiva o latente (TB) o test QuantiFERON®-TB Gold positivo allo screening, a meno che il trattamento per la tubercolosi non sia stato completato secondo le linee guida locali. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MGADL) Profile score at end of the RCP |
| Variazione rispetto al valore basale nel punteggio delle attività della vita quotidiana nella miastenia grave (MG-ADL) alla fine dell’RCP |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 for AChR-Ab+ population and Week 26 for MuSK-Ab+ population |
| 52 settimane per la popolazione AChR-Ab+ e 26 settimane per la popolazione MuSK-Ab+ |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints:
- Change in Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) scores at the end of
the RCP.
- Proportion of subjects with both (1) = 3-point improvement in MG-ADL at end of RCP and (2) no use of rescue therapy.
- Change in MG-ADL at Week 26 in the AChR-Ab+ population.
Additional secondary endpoints:
- Time to first exacerbation.
- Change in Myasthenia Gravis Composite (MGC) score.
- Change in Myasthenia Gravis Quality of Life-15, revised (MGQOL-15r) score .
- Change in Patient Global Impression of Change (PGIC) score.
- The safety and tolerability of inebilizumab as measured by the incidence of TEAEs, adverse events of special interest (AESIs), and TESAEs. Laboratory measurements will also be evaluated as part of safety.
- PK profile of inebilizumab.
- ADA status and titer. |
- Variazione nei Punteggi quantitativi della miastenia grave (QMG) alla fine dell’RCP.
- Percentuale di soggetti sia con (1) miglioramento =3 punti nel profilo MG-ADL alla
fine dell’RCP che con (2) nessun uso di terapie di soccorso durante l’RCP.
- Variazione nel profilo MG-ADL alla Settimana 26 nella popolazione AChR-Ab+.
- Tempo alla prima riacutizzazione.
- Variazione nel Punteggio composito della miastenia grave (MGC) alla fine dell’RCP.
- Variazione nel punteggio sulla Scala a 15 voci per misurare la qualità della vita nella miastenia grave, versione modificata (MGQOL-15r) alla fine dell’RCP.
- Variazione nel punteggio dell’Impressione globale di cambiamento da parte del paziente alla fine dell’RCP.
- Sicurezza e tollerabilità di inebilizumab misurata in base all’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi di speciale interesse (AESI) ed eventi avversi seri emergenti dal trattamento (TESAE). Sarà inoltre condotta una valutazione delle misurazioni di laboratorio.
- Profilo PK di inebilizumab.
- Stato e titolo degli anticorpi anti-farmaco (ADA). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 for AChR-Ab+ population and Week 26 for MuSK-Ab+ population |
| 52 settimane per la popolazione AChR-Ab+ e 26 settimane per la popolazione MuSK-Ab+ |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La seconda parte dello studio è opzionale e in aperto |
| The second part of trial is optional and open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be complete when the last active subject completes the Day 547 visit of the OLP, discontinues the OLP, or (for patients who have opted out of the OLP) completes the RCP. |
| Lo studio sarà terminato quando l'ultimo paziente completerà la visita al giorno 547 in OLP, sospenderà l'OLP o (per i pazienti che sono usciti dall'OLP) temrinerà l'RCP. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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