E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Biliary atresia (BA) is a rare, inflammatory condition of the biliary tree that presents in the first weeks of life and leads to bile duct obstruction and consequent liver injury, fibrosis and cirrhosis which lead to portal hypertension and a decline in hepatic synthetic function. Untreated, the outcome of BA is uniformly fatal. The 2 most important improvements in the care of BA patients to date are the Kasai hepatoportoenterostomy (HPE; Kasai procedure) and orthotopic liver transplantation. |
L'atresia biliare(BA)è una condizione infiammatoria rara dell'albero biliare che si presenta nelle prime settimane di vita e porta all'ostruzione del dotto biliare e conseguente danno epatico, fibrosi e cirrosi che portano ipertensione portale e una ridotta funzionalità della sintesi epatica.Non trattata BA è fatale. I miglioramenti più importanti nel trattamento dei pazienti BA fino ad oggi conosciuti sono l'epatoportoenterostomia Kasai(HPE; procedura Kasai)e il trapianto di fegato ortotopico. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Biliary atresia (BA) is a rare disease of newborn children, which leads to bile duct obstruction and consequent liver injury. |
L'atresia biliare (BA) è una malattia rara dei neonati, che porta a ostruzione del dotto biliare e conseguente danno epatico. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10004653 |
E.1.2 | Term | Biliary atresia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of maralixibat on biliary drainage after hepatoportoenterostomy (HPE) in participants with BA |
Valutare l'efficacia di maralixibat sul drenaggio biliare dopo epatoportoenterostomia (HPE) nei soggetti con BA |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate changes in total serum bile acid (sBA) levels with maralixibat treatment •To evaluate the rate of bilirubin normalization with maralixibat treatment •To evaluate native liver survival with maralixibat treatment •To evaluate biochemical markers of cholestasis and liver disease with maralixibat treatment •To evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of maralixibat |
- Valutare i cambiamenti nei livelli totali di acido biliare serico (sBA) con il trattamento con maralixibat - Valutare il tasso di normalizzazione della bilirubina con il trattamento con maralixibat - Valutare la sopravvivenza del fegato nativo con il trattamento con maralixibat - Valutare i marcatori biochimici della colestasi e della malattia epatica con il trattamento con maralixibat - Valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di maralixibat |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent (by the legally authorized representative) per the Institutional Review Board/Ethics Committee (IRB/EC) 2.Male or female participants with a body weight =2500 g who are =21 days old and <90 days old at the time of HPE or Kasai procedure 3.Post-conception age =36 weeks at birth 4.HPE or Kasai Procedure within 3 weeks prior to randomization 5.=31 days old at start of study treatment 6.Clinical diagnosis of BA at laparotomy (with subsequent confirmation on histology of the biliary remnant) 7.Caregiver willingness to comply with all study visits and requirements, including ability to read and understand the questionnaires and, if applicable, capable of diluting study medication per investigator training and written instructions 8. Caregiver access to email or phone for remote participant contacts |
1. Consenso informato (da parte del rappresentante legalmente autorizzato) del Comitato di revisione istituzionale/comitato etico istituzionale (IRB/CEI) 2. Partecipanti di sesso maschile o femminile con un peso corporeo di =2500 g e di età =21 giorni e <90 giorni al momento della procedura HPE o Kasai. 3. Età post-concepimento di =36 settimane alla nascita 4. Procedura HPE o Kasai entro le 3 settimane precedenti alla randomizzazione 5. =31 giorni di età all’inizio del trattamento in studio 6. Diagnosi clinica di BA alla laparotomia (con successiva conferma istologica del residuo biliare) 7. La disponibilità del caregiver a rispettare tutte le visite e i requisiti dello studio, compresa la capacità di leggere e comprendere i questionari e, se del caso, la capacità di diluire il farmaco in studio secondo le istruzioni scritte e le direttive degli sperimentatori 8. Accesso ad un indirizzo di posta elettronica o ad un telefono da parte del caregiver per i contatti da remoto programmati con i partecipanti |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Chronic diarrhea requiring ongoing IV fluid or nutritional intervention at screening, during the screening period, or during the 30 days prior to screening 2.History of surgical disruption of the enterohepatic circulation other than HPE 3.HPE performed by laparoscopy 4.Not tolerating full enteral feeds at screening or during the screening period 5.Evidence of another pathology involving the intrahepatic bile ducts (e.g., paucity, sclerosing cholangitis) 6.Diagnosis of polysplenia syndrome, including evidence of BA splenic malformation syndrome, or major alformation of another organ system 7.Diagnosis of cystic BA (based on clinician judgment, including but not limited to ultrasonography and holangiography results) 8.Decompensated cirrhosis (international normalized ratio [INR] >1.5 after correction of possible vitamin K deficiency, history or presence of clinically significant ascites, known varices, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy) 9.Previous or imminent need for liver transplantation 10.Known hypersensitivity to maralixibat or any of its excipients 11.Previous use of an ileal bile acid transporter inhibitor, an ASBT inhibitor, N-acetyl cysteine, or immunoglobulins 12.Receipt of investigational drug, biologic, or medical device within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to screening 13.Known caregiver history of unreliability, mental instability, or cognitive impairment that, in the opinion of the investigator or sponsor medical monitor, could compromise the validity of informed consent, compromise the safety of the participant, or lead to nonadherence with the study protocol or inability to conduct the study procedures 14.Presence of other significant liver disease or any other conditions or abnormalities which, in the opinion of the investigator or sponsor medical monitor, may compromise the safety of the participant or interfere with the participant participating in or completing the study 15.History or presence of any other disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of drugs, including bile salt metabolism in the intestine (e.g., inflammatory bowel disease), per investigator discretion |
1. Diarrea cronica che richiede la somministrazione continuativa di liquidi o alimentazione per via endovenosa allo screening, durante il periodo di screening o nei 30 giorni precedenti allo screening 2. Storia di interruzione chirurgica della circolazione enteroepatica diversa da HPE 3. HPE eseguita mediante laparoscopia 4. Partecipante che non tollera l’alimentazione completa per via parenterale allo screening o durante il periodo di screening 5. Prova di un'altra patologia che coinvolge i dotti biliari intra-epatici (ad esempio, scarsità, colangite sclerosante) 6. Diagnosi di sindrome da polisplenia, compresa prova di sindrome da malformazione della milza da BA o grave malformazione di un altro sistema di organi 7. Diagnosi di BA cistica (in base al parere clinico, compresi ma non limitati ai risultati di ultrasonografia e colangografia) 8. Cirrosi scompensata (rapporto internazionale normalizzato [INR] >1,5 dopo correzione di possibile carenza di vitamina K, storia o presenza di asciti clinicamente significative, presenza nota di varici, emorragia da varici e/o encefalopatia) 9. Necessità pregressa o imminente di trapianto di fegato 10. Ipersensibilità nota a maralixibat o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti. 11. Assunzione pregressa di un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, inibitore del trasportatore degli acidi biliari sodio--dipendente (ASBT), N-acetil cisteina o immunoglobuline 12. Assunzione di farmaci sperimentali o impianto di un dispositivo biologico o medico entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening 13. Storia nota di inaffidabilità del caregiver, instabilità mentale o deficit cognitivo che, secondo il parere dello sperimentatore o del monitor medico del promotore, potrebbero compromettere la validità del consenso informato, compromettere la sicurezza del partecipante o causare una mancata aderenza al protocollo dello studio o una incapacità ad eseguirne le procedure. 14. Presenza di altre malattie epatiche significative o di qualsiasi altra patologia o anomalia che, secondo il parere dello sperimentatore o del monitor medico del promotore, possono compromettere la sicurezza del partecipante o impedire al soggetto di partecipare allo studio o di completarlo 15. Storia o presenza di qualsiasi altra malattia o patologia nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci, compreso il metabolismo dei sali biliari nell'intestino (ad esempio, malattie infiammatorie intestinali), a discrezione dello Sperimentatore. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change in total bilirubin levels from baseline to Week 26 |
Variazione media dei livelli di bilirubina totale dalla visita basale fino alla Settimana 26 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis on the primary efficacy endpoint will be conducted over the primary cohort in the ITT population. A restricted maximum likelihood (REML)-based mixed-effects model for repeated measures (MMRM) will be used as the primary analysis method. The repeated measures include post-baseline visits during the double-blind phase up through Week 26, with the change from baseline in total bilirubin as the dependent variable. The treatment group-by-visit interaction will be tested for inclusion in the model before finalizing it. If the interaction term is positive (p < 0.10), the effect size will be considered to depend on visit and marginal analyses by visit will be presented. Otherwise, the primary test will be conducted using the main effects model. |
L'analisi primaria sull'endpoint primario di efficacia sarà condotta sulla coorte primaria nella popolaz ITT. Come metodo di analisi primario verrà utilizzato un modello di effetti misti basato sulla probabilità max limitata x misure ripetute.Le misure ripetute comprendono le visite post-basale durante la fase in doppio cieco fino alla Sett 26, con la variazione dai valori basali della bilirubina totale come variabile dipendente. Il gruppo di trattamento x interazione con la visita sarà testato x l'inclusione nel modello prima di finalizzarlo. Se il termine di interazione è positivo(p <0,10),la dimensione dell'effetto dipenderà dalla visita e verranno presentate le analisi marginali per visita. In caso contrario, il test primario verrà condotto utilizzando il modello di effetti principali. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Mean change from baseline in total preprandial sBA to Week 26 •Proportion of subjects with total bilirubin levels <2 mg/dL to Week 26 •Time to liver transplantation or death to Week 26 •Mean change from baseline in laboratory parameters, including ALT, ¿-glutamyltransferase (GGT), platelets, and to Week 26 Exploratory Efficacy Endpoints: •Time to clinical event, including liver transplantation, liver decompensation (hepatic encephalopathy, variceal bleeding, new persistent ascites) and death •Time to liver-associated events (liver decompensation [hepaticencephalopathy, variceal bleeding], liver-related death) •Proportion of subjects with total bilirubin levels <1 mg/dL, 1–2 mg/dL, 2–6 mg/dL or >6 mg/dL up to Week 26 •Mean change in total bilirubin levels from baseline to Week 26 by total bilirubin levels at Week 13 (<2 mg/dL, 2–6 mg/dL, and >6 mg/dL) •Proportion of subjects with total bilirubin levels <2 mg/dL at Week 26 by total bilirubin levels at Week 13 (<2 mg/dL, 2–6 mg/dL, and >6 mg/dL) •Time to liver transplantation or death by total bilirubin levels at Week 13 (<2 mg/dL, 2–6 mg/dL, and >6 mg/dL) •Relationship between stool color at screening and difference between maralixibat and placebo groups in mean change from baseline in total bilirubin levels at Week 26 •Markers of liver fibrosis (serum matrix metalloproteinase-7 [if blood volumes allow]; FIB-4, APRI, elastography [where available]) up to Week 26 •Mean change from baseline in 7a-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) and PELD score (if blood volume allows) up to Week 26 •Mean change in growth parameters (height, weight, mid-arm circumference [z-scores]) over time during the study period •Mean change in health-related quality of life as assessed by Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) over time during the study period •Impact of maralixibat treatment on healthcare utilization (incidence of BA-related hospitalization, total inpatient days, selected surgical procedures, emergency room visits, etc.) over time during the study period •Incidence of diagnosed cholangitis during the study period |
Variazione media dalla visita basale dei valori di sBA pre-prandiali totali fino alla Settimana 26 ¿ Percentuale di soggetti con livelli di bilirubina totale <2 mg/dl fino alla Settimana 26 ¿ Tempo fino al trapianto di fegato o decesso fino alla Settimana 26 ¿ Variazione media nei parametri di laboratorio, tra cui ALT, gamma glutamil transferasi (GGT), piastrine, dalla visita basale fino alla Settimana 26 Endpoint di efficacia esplorativi: ¿ Tempo fino all'insorgenza di un evento clinico, tra cui trapianto di fegato, scompenso epatico (encefalopatia epatica, sanguinamento variceo, nuove asciti persistenti) e decesso ¿ Tempo fino all’insorgenza di eventi epatici (scompenso epatico [encefalopatia epatica, sanguinamento variceo], decesso associato al fegato) ¿ Percentuale di soggetti con livelli di bilirubina totali <1 mg/dl, 1–2 mg/dl, 2–6 mg/dl o >6 mg/dl fino alla Settimana 26 ¿ Variazione media dei livelli di bilirubina totale dalla visita basale alla Settimana 26, in base ai livelli di bilirubina totali alla Settimana 13 (<2 mg/dl, 2-6 mg/dl e >6 mg/dl) ¿ Percentuale di soggetti con livelli di bilirubina totale <2 mg/dl alla Settimana 26 in base ai livelli di bilirubina totale alla Settimana 13 (<2 mg/dl, 2-6 mg/dl e >6 mg/dl) ¿ Tempo fino al trapianto di fegato o al decesso in base ai livelli di bilirubina totali alla Settimana 13 (<2 mg/dl, 2–6 mg/dl e >6 mg/dl) ¿ Relazione tra il colore delle feci allo screening e la differenza tra i gruppi con maralixibat e placebo nella variazione media rispetto ai valori basali nei livelli bilirubina totale fino alla Settimana 26 ¿ Marcatori della fibrosi epatica (matrice metalloproteinasi-7 sierica [se i volumi ematici lo consentono]; FIB4, APRI, elastografia [quando disponibile]) fino alla Settimana 26 ¿ Variazione media in 7a-idrossi-4-colesten-3-uno (C4) e punteggio PELD (se il volume del sangue lo consente) dalla visita basale fino alla Settimana 26 ¿ Variazione media dei parametri di crescita (altezza, peso, circonferenza del braccio medio [punteggi z]) nel corso dello studio Variazione media della qualità della vita correlata alla salute, valutata in base al Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) - Questionario sulla qualità di vita nei pazienti pediatrici nel corso dello studio ¿ Impatto del trattamento con maralixibat sull’utilizzo dell’assistenza sanitaria (incidenza del ricovero correlato a BA, numero totale di giornate di degenza, procedure chirurgiche selezionate, visite al pronto soccorso, ecc.) nel corso dello studio ¿ Incidenza di colangite diagnosticata nel corso dello studio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary and exploratory efficacy endpoints will be displayed by study visit, using summary statistics including the number of observations, the mean, median, standard deviation, and range for continuous measures and counts and percentages for categorical measures. Actual values as well as change from baseline will be presented. Supportive and exploratory efficacy measures will be analyzed similarly as above. Details of the analysis methods will be outlined in the statistical analysis plan (SAP). In addition, a responder analysis (based on change in serum bile acid levels and bilirubin) will also be considered. The response definition and its appropriate analysis methodology will be outlined in the SAP for the study. |
Secondary and exploratory efficacy endpoints will be displayed by study visit, using summary statistics including the number of observations, the mean, median, standard deviation, and range for continuous measures and counts and percentages for categorical measures. Actual values as well as change from baseline will be presented. Supportive and exploratory efficacy measures will be analyzed similarly as above. Details of the analysis methods will be outlined in the statistical analysis plan (SAP). In addition, a responder analysis (based on change in serum bile acid levels and bilirubin) will also be considered. The response definition and its appropriate analysis methodology will be outlined in the SAP for the study. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
periodo in doppio cieco seguito da periodo di estensione in aperto |
double blind period follow by open label extension period |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
France |
Germany |
Italy |
Poland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |