| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable hepatocellular carcinoma. |
| Carcinoma epatocellulare non operabile. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable liver tumor. |
| Tumore del fegato non operabile. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of NMS-01940153E administered as single agent to adult patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with systemic therapy (Phase I).
• To evaluate the anti-tumor efficacy of NMS-01940153E administered as single agent to adult patients with unresectable hepatocellular carcinoma previously treated with systemic therapy on the basis of the progression free survival rate at 4 months from treatment initiation (Phase II). |
• Determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di Fase 2 (Recommended Phase 2 Dose, RP2D) di NMS-01940153E somministrato come terapia singola a pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) non operabile precedentemente trattati con terapia sistemica (Fase I).
• Valutare l’efficacia antitumorale di NMS-01940153E somministrato come terapia singola a pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non operabile precedentemente trattati con terapia sistemica sulla base del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi dall’inizio del trattamento (Fase II). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To define the safety and tolerability profile of NMS-01940153E.
• To evaluate the pharmacokinetics of NMS-01940153E and its main metabolite NMS-03593478 in plasma and, limited to Phase I, also in urine.
• To evaluate additional measures of antitumor efficacy of NMS-01940153E |
• Definire il profilo di sicurezza e la tollerabilità di NMS-01940153E.
• Valutare la farmacocinetica di NMS-01940153E e del suo metabolita principale NMS-03593478 nel plasma e, limitatamente alla Fase I, anche nelle urine.
• Valutare ulteriori misure di efficacia antitumorale di NMS-01940153E. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological, cytological or radiological diagnosis of HCC, according to the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / European Association for the Study of the Liver (EASL) criteria, in subjects that are refractory or not able to tolerate the standard therapy, or subjects for whom the standard therapy is not considered appropriate by the physician.
2. The subject has disease that is not amenable to a curative treatment approach (e.g., transplant, surgery, radiofrequency ablation) and unsuitable for or refractory to locoregional treatments (e.g., TACE).
3. At least one uni-dimensional measurable lesion by CT or MRI according to RECIST 1.1 which is either not previously treated by local therapy or, if treated, it has clearly progressed before the subject is recruited.
4. Phase I only: subjects must have disease relapsed or refractory to the standard of care treatment not exceeding 3 lines of prior systemic treatment. Subjects intolerant to previous treatment with TKIs are eligible.
Phase II: subjects must have disease relapsed or refractory to the standard of care treatment not exceeding 2 lines of prior systemic treatment. Subjects intolerant to previous treatment with TKIs are eligible.
A minimum of 14 days of treatment with prior TKI would be required to qualify as line of therapy.
5. Child-Pugh score < 6 (class A).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
7. Age > or =18 years old on day of consent.
8. No history of liver transplantation or not listed for high urgent transplantation.
9. Blood test adequate; adequate liver function, defined by the values of serum transaminases (ie, AST / ALT) < o = 5 x ULN [upper limit of normal (ULN)] and INR < o =1.5; adequate renal function, defined on the basis of serum creatinine value < o =1,5 ULN and creatinine clearance > 60 mL /min.
10. In case of active hepatitis B (HBV) infection the patient should receive antiviral therapy per local standard of care.
11. Female subjects must be surgically sterile or be postmenopausal or, if subjects of childbearing potential, must not be pregnant at screening and must agree to the use of effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment. Male subjects must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment.
12. With the exception of alopecia, resolution of all acute toxic effects of any prior systemic therapy, surgery or radiotherapy to NCI CTC (Version 5.0) Grade < o = 1 or to the baseline laboratory values as defined in Inclusion Criteria Number 9.
13. Able and willing to comply with scheduled visits, therapy plans, and laboratory tests required in this protocol.
14. Signed and dated IEC-approved Informed Consent Form. |
1. Diagnosi istologica, citologica o radiologica di HCC, in base ai criteri dell’Associazione americana per lo studio delle malattie epatiche (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)/dell’Associazione europea per lo studio del fegato (European Association for the Study of the Liver, EASL), in soggetti refrattari o che non tollerano la terapia standard oppure in soggetti per i quali la terapia standard è considerata inappropriata dal medico.
2. Malattia non suscettibile ad un approccio terapeutico curativo (ad es. trapianto, intervento chirurgico, ablazione a radiofrequenza) e non adatta o refrattaria ai trattamenti locoregionali (ad es. TACE).
3. Almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante TAC o risonanza magnetica (RM) in base ai criteri RECIST 1.1 che non sia stata precedentemente trattata mediante terapia locale o, se trattata, abbia mostrato una chiara progressione prima del reclutamento del soggetto.
4. Solo Fase I: i soggetti devono presentare una malattia recidivante o refrattaria al trattamento standard di cura che non ecceda 3 linee di trattamento sistemico precedente. I soggetti intolleranti al precedente trattamento con TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor [inibitore della tirosin-chinasi]) sono idonei.
Fase II: i soggetti devono presentare una malattia recidivante o refrattaria al trattamento standard di cura che non ecceda 2 linee di trattamento sistemico precedente. I soggetti intolleranti al precedente trattamento con TKI sono idonei.
Per qualificare come linea di terapia sono richiesti almeno 14 giorni di trattamento con precedente TKI.
5. Punteggio Child-Pugh <6 (classe A).
6. ECOG PS pari a 0 o 1.
7. Età > o = 18 anni il giorno del consenso.
8. Nessuna anamnesi di trapianto di fegato o non in lista d’attesa per trapianto con urgenza elevata.
9. Esami ematologici adeguati; adeguata funzionalità epatica, definita in base ai valori di transaminasi serica (ovvero, AST/ALT) < o = 5 volte l’ULN [upper limit of normal (limite superiore della norma)] e INR< o = 1,5; adeguata funzionalità renale, definita in base al valore di creatinina serica < o =1,5 volte l’ULN e liberazione della creatinina > 60 mL/min.
10. In caso di infezione attiva da epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) il soggetto deve ricevere una terapia antivirale secondo lo standard di cura locale.
11. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa oppure, se in età fertile, non devono essere in gravidanza allo screening e devono acconsentire all’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di terapia e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento dello studio I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di terapia e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento dello studio.
12. Ad eccezione dell’alopecia, risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia sistemica, intervento chirurgico o radioterapia al Grado NCI CTC (Versione 5.0) < o =1 o ai valori di laboratorio basali come definito nel Criterio di inclusione numero 9.
13. Capacità e volontà di rispettare le visite programmate, i piani terapeutici e gli esami di laboratorio richiesti in questo protocollo.
14. Modulo di consenso informato approvato dal comitato etico locale, firmato e datato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known fibrolamellar HCC or mixed hepato-cholangiocarcinoma.
2. Subjects with untreated or incompletely treated varices with bleeding or high risk for bleeding are excluded with the exception of subjects with history of prior variceal bleeding treated with adequate endoscopic therapy without any evidence of recurrent bleeding for at least 6 months prior to study entry and stable on optimal medical management at study entry.
3. Subjects with QTcF interval > o = 480 milliseconds or with risk factors for torsade de pointes or receiving treatment with concomitant medications known to prolong the QT/QTc interval that cannot be replaced with another treatment.
4. Ascites defined as CTCAE Grade> o =2. Subjects who have been on a stable medication regimen for at least 2 months to manage ascites are eligible if they show ascites Grade < 2. Subjects with clinically undetectable ascites who are Child A with detectable ascites at CT/MRI are eligible.
5. Uncontrolled high blood pressure .
6. Direct-Acting Antivirals (DAA) at the time of treatment start; previous HCV treatment with DAAs is allowed.
7. Known history of or current encephalopathy.
8. Known brain metastases or evidence of leptomeningeal disease.
9. Known history of allergic reactions to polysorbate 80.
10. Any of the following in the past 6 months: myocardial infarction, uncontrolled cardiac arrhythmia, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis.
11. Major surgery, other than diagnostic surgery, within 4 weeks before treatment start.
12. Any anticancer agent within 4 weeks or, in absence of toxicity, 5 half-lives (within 6 weeks for nitrosureas, mitomycin C and liposomal doxorubicin) before treatment start.
13. Radiation therapy within 4 weeks or radionuclide treatment (eg, I-131 or Y-90) within 6 weeks before treatment start.
14. Untreated uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections .
15. Subjects under treatment with therapeutic dose of anticoagulants or antiplatelet agents or with coagulation disorders. Aspirin at dose up to 100 mg is permitted. Prophylaxis with anticoagulants is allowed to meet the INR value range as cited in inclusion criterion 9.
16. Uncontrolled diabetes mellitus.
17. Pregnant or breast feeding women.
18. Known second malignancy that is progressing or requiring active treatment. Exceptions include adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri.
19. Current enrollment or participation in another interventional clinical trial.
20. Clinically significant respiratory or metabolic diseases uncontrolled by medication.
21. Subjects with active alcohol and/or substances abuse.
22. Any known organ dysfunction, serious illness, acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality which, in the Investigator’s opinion, may increase the risk associated/interfere with study participation, or with the interpretation of the results.
23. Subjects who, within 7 days prior to the first NMS-01940153E intake, are receiving or received strong inducers of FMO1and FMO3.
24. Subjects who are receiving sensitive CYP3A4 substrates, CYP3A4 and BCRP substrates with narrow therapeutic index (NTI). |
1. Noto HCC fibrolamellare o epato-colangiocarcinoma misto.
2. I soggetti con varici gastro-esofagee non trattate o trattate in modo incompleto con emorragia o ad alto rischio di emorragia sono esclusi; i soggetti con anamnesi di pregressa emorragia variceale trattati con una terapia endoscopica adeguata senza alcuna evidenza di emorragia ricorrente da almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio e stabili con una gestione medica ottimale al momento dell’ingresso nello studio sono inclusi.
3. Soggetti con intervallo QTcF> o =480 millisecondi o con fattori di rischio per Torsade de pointes o in trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT/QTc che non possano essere sostituiti con un altro trattamento.
4. Ascite definita di Grado CTCAE> o = 2. I soggetti che hanno seguito un regime farmacologico stabile per almeno 2 mesi per gestire l’ascite sono idonei se mostrano ascite di Grado < 2. I soggetti con ascite clinicamente non rilevabile che abbiano un punteggio Child A con ascite rilevabile tramite TAC/RM sono idonei.
5. Ipertensione arteriosa incontrollata.
6. Antivirali ad azione diretta (Direct-Acting Antivirals, DAA) al momento dell’inizio del trattamento; il precedente trattamento per HCV con DAA è consentito.
7. Anamnesi nota di encefalopatia o attuale encefalopatia.
8. Metastasi cerebrali note o evidenza di malattia leptomeningea.
9. Anamnesi nota di reazioni allergiche al polisorbato 80.
10. Uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi: infarto miocardico, aritmia cardiaca non controllata, angina instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ictus o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.
11. Intervento chirurgico maggiore, diverso dall’intervento diagnostico, entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento.
12. Qualsiasi agente antitumorale entro 4 settimane o, in assenza di tossicità, 5 emivite (entro 6 settimane per nitrosuree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale) prima dell’inizio del trattamento.
13. Radioterapia entro 4 settimane o trattamento con radionuclidi (ad es. I-131 o Y-90) entro 6 settimane prima dell’inizio del trattamento.
14. Infezioni batteriche, virali o micotiche non trattate, non controllate.
15. Soggetti in trattamento con dose terapeutica di anticoagulanti o agenti antipiastrinici o con disturbi della coagulazione. È consentita l’aspirina a dosi massime di 100 mg. La profilassi con anticoagulanti è consentita, soddisfando l’intervallo di valori INR citato nel criterio di inclusione 9.
16. Diabete mellito non controllato.
17. Donne in gravidanza o che allattano al seno.
18. Noto secondo tumore maligno che stia progredendo o richieda un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare o carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattati.
19. Attuale arruolamento o partecipazione ad altra sperimentazione clinica interventistica.
20. Malattie respiratorie o metaboliche clinicamente significative non controllate dai farmaci.
21. Abuso attivo di alcol e/o sostanze.
22. Qualsiasi disfunzione d’organo nota, malattia grave, patologia medica o psichiatrica acuta o cronica oppure anomalia di laboratorio che, a giudizio dello Sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla/interferire con la partecipazione allo studio o con l’interpretazione dei risultati.
23. Soggetti che, nei 7 giorni precedenti la prima assunzione di NMS-01940153E, stiano ricevendo o abbiano ricevuto forti induttori di FMO1 e FMO3.
24. Soggetti che ricevano substrati sensibili del citocromo CYP3A4, substrati di CYP3A4 e BCRP con indice terapeutico ristretto (NTI) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Drug related Dose Limiting Toxicities (DLTs) (Phase I).
• Progression Free Survival rate at 4 months (PFS-4 rate). The PFS-4 rate will be calculated as the proportion of evaluable patients known to be alive and progression free measured by RECIST 1.1, at > or =4 months since study treatment start out of the total number of evaluable patients (Phase II). |
Fase I di incremento della dose:
L’endpoint primario, ovvero le DLT nel primo ciclo, sarà valutato nel set valutabile delle DLT. Tutti i pazienti arruolati che avranno ricevuto almeno una dose di NMS-01940153E saranno inclusi nell’analisi della sicurezza.
Fase II:
L’endpoint primario, ovvero il tasso di PFS-4, sarà valutato nel Set valutabile come percentuale di pazienti vivi e liberi da progressione a > o = 4 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti saranno considerati come eventi se la progressione della malattia, definita secondo RECIST 1.1, o il decesso in assenza di una progressione documentata si sarà verificato a 4 mesi o prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: During the first cycle.
Phase II: Four months after the tretment start. |
Fase I: Durante il primo ciclo.
Fase II: Quattro mesi dopo l'inizio del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective Tumor Response (Partial and Complete Response) as measured by RECIST 1.1 (Phase I).; Overall safety profile of NMS-01940153E characterized by type, severity (graded using NCI CTCAE Version 5.0), duration of the adverse events (AEs) and laboratory abnormalities, and relationship of the AEs to study treatment in the first and subsequent cycles of therapy.; Overall response rate (ORR) as measured by RECIST 1.1 (Phase II).; Duration of response (DoR) as measured by RECIST 1.1.; Pharmacokinetic parameters of NMS-01940153E and its main metabolite NMS-03593478 in plasma and urine (urine only in Phase I); Progression Free Survival as measured by RECIST 1.1.; Overall survival (OS). |
| Risposta Tumorale Oggettiva (Risposta Parziale e Completa) misurata con RECIST 1.1 (Fase I); Profilo di sicurezza generale di NMS-01940153E caratterizzato da tipo, gravità (classificata utilizzando NCI CTCAE versione 5.0), durata degli eventi avversi (eventi avversi) e anomalie di laboratorio e relazione degli eventi avversi per studiare il trattamento nel primo e nei successivi cicli di terapia.; Tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) misurato secondo RECIST 1.1 (Fase II).; Durata della risposta (Duration of Response, DoR) misurata secondo RECIST 1.1.; Parametri farmacocinetici di NMS-01940153E e del suo principale metabolita NMS-03593478 nel plasma e nelle urine (urine solo nella fase I); Sopravvivenza libera da progressione misurata secondo RECIST 1.1.; Sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline ìmaging tumor assessments performed within 4 weeks prior to the start of treatment;on treatment, tumor assessments performed every even cycle (i.e., end of Cycle 2, 4, 6, etc. or whenever a clinical deterioration is observed) and at the End of Treatment vìsìt (if not done in the prevìous 4 weeks): In patients withdrawn for reasons other than progressive disease (PD), during follow up, tumor assessment should be performed every 2 months, until PD or until a new antitumor therapy starts.; All the study duration.; Baseline ìmaging tumor assessments performed within 4 weeks prior to the start of treatment; on treatment, tumor assessments performed every even cycle (i.e., end of Cycle 2, 4, 6, etc. or whenever a clinical deterioration is observed) and at the End of Treatment vìsìt (if |
Valutazioni di diagnostica per immagini del tumore al basale (nelle 4 settimane precedenti l' inizio del trattamento) , in trattamento, a oqnìì ciclo pari
(ovvero, alla fine del Ciclo 2, 4, 6, ecc. oppure ogniqualvolta sia osservato un deterioramento clinico) e alla Visita di fine trattamento (se non eseguite nelle
precedenti 4 settimane) . In pazienti esclusi per motivi diversi dalla progressione della malattia, durante il follow up, la valutazione tumorale dovrà essere eseguita ogni 2 mesi, fino a progressione o fino all’inizio di una nuova terapia antitumorale.; Tutta la durata dello studio.; Valutazioni di diagnostica per immagini del tumore al basale (nelle 4 settimane precedenti l' inizio del trattamento) , in trattamento, a oqnìì ciclo pari
(ovvero, alla fine del Ciclo 2, 4, 6, ecc |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Study to identify the maximum tolerated dose |
| Studio per identificare la massima dose tollerata |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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