E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Organ dysfunction by the novel SARS-Cov-2 virus |
Οργανική δυσπραγία από το νέο ιό SARS-Cov-2 |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Severe infection by the novel cononavirus |
Σοβαρή λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10035738 |
E.1.2 | Term | Pneumonia viral NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Our aim is to conduct one trial of personalized immunotherapy in patients with SARS-CoV-2 associated with organ dysfunction and with laboratory findings of macrophage activation syndrome or immune dysregulation. These patients will be selected by the use of a panel of biomarkers and laboratory findings and they will be allocated to immunotherapy treatment according to their needs. |
Πρόκειται για κλινική μελέτη προσωποποιημένης ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με λοίμωξη από SARS-CoV-2 που εκδηλώνουν σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων ή ανοσοδυσλειτουργία. Οι ασθενείς αυτοί θα επιλέγονται με τη χρήση μιας ομάδας βιολογικών δεικτών και εργαστηριακών ευρημάτων και θα λαμβάνουν την αντίστοιχη ανοσοθεραπεία. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Δεν εφαρμόζεται |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age equal to or above 18 years • Male or female gender • In case of women, unwillingness to remain pregnant during the study period. • Written informed consent provided by the patient or by one first-degree relative/spouse in case of patients unable to consent • Confirmed infection by SARS-CoV-2 virus using molecular techniques as defined by the World Health Organization11 • Organ dysfunction defined as the presence of at least one of the following conditions: - Total SOFA score greater than or equal to 2; - Involvement of the lower respiratory tract • Laboratory documentation of MAS or immune dysregulation. MAS is documented by the findings of any serum ferritin greater than 4,420ng/ml. immune dysregulation is documented by the combination of two findings: a) serum ferritin equal to or lower than 4,420ng/ml; and b) less than 5,000 receptors of the membrane molecule of HLA-DR on the cell membrane of blood CD14-monocytes or less than 30 MFI of HLA-DR on the cell membrane of blood CD14-monocytes as counted by flow cytometry. |
• Ηλικία μεγαλύτερη ή ίση των 18 ετών • Και τα δύο φύλα • Προκειμένου για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, πρέπει να χρησιμοποιούν ή να είναι πρόθυμες να χρησιμοποιήσουν διπλή αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της μελέτης. Προ της εισαγωγής στη μελέτη θα διενεργείται δοκιμασία (τεστ) κύησης ούρων προς αποκλεισμό εγκυμοσύνης. • Έγγραφη συναίνεση μετά από ενημέρωση που παρέχεται από τον ασθενή ή από το νόμιμο εκπρόσωπο σε περίπτωση που ο ασθενής δεν είναι δυνατό να συναινέσει. • Επιβεβαιωμένη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 με μοριακές τεχνικές • Οργανική δυσπραγία που ορίζεται ως τουλάχιστον μία εκ των ακόλουθων περιπτώσεων: - Συνολική βαθμολογία SOFA μεγαλύτερη ή ίση με 2 - Προσβολή του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος • Εργαστηριακή τεκμηρίωση ΣΕΜ ή ανοσοδυσλειτουργίας. Το ΣΕΜ ορίζεται με την ανεύρεση φερριτίνης ορού μεγαλύτερης από 4.420 ng/ml. Η ανοσοδυσλειτουργία ορίζεται ως η ταυτόχρονη παρουσία α) φερριτίνης ορού μικρότερης από ή ίσης με 4.420 ng/ml και β) λιγότερων από 5.000 υποδοχέων του μορίου επιφανείας HLA-DR στην κυτταρική μεμβράνη των CD14-μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος ή λιγότερων από 30 μονάδες MFI μορίου επιφανείας HLA-DR στην κυτταρική μεμβράνη των CD14-μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος, όπως ανιχνεύεται με κυτταρομετρία ροής. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
• Age below 18 years • Denial for written informed consent • Any stage IV malignancy • Any do not resuscitate decision • Active tuberculosis (TB) as defined by the co-administration of drugs for the treatment of TB • Infection by the human immunodeficiency virus (HIV) • Any primary immunodeficiency • Oral or IV intake of corticosteroids at a daily dose equal or greater than 0.4 mg prednisone or greater the last 15 days. • Any anti-cytokine biological treatment the last one month • Medical history of systemic lupus erythematosus • Medical history of multiple sclerosis or any other demyelinating disorder. • Pregnancy or lactation. Women of child-bearing potential will be screened by a urine pregnancy test before inclusion in the study |
• Ηλικία κάτω των 18 ετών • Άρνηση για έγγραφη συναίνεση • Κακοήθεια σταδίου IV • Οποιαδήποτε περίπτωση ασθενούς, όπου έχει ληφθεί απόφαση να μην γίνει αναζωογόνηση • Ενεργός φυματίωση όπως ορίζεται από την συγχορήγηση φαρμάκων για τη θεραπεία της • Λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) • Οποιαδήποτε πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια • Από του στόματος ή ενδοφλέβια λήψη κορτικοστεροειδών σε καθημερινή δόση ίση ή μεγαλύτερη από 0,4mg/kg ισοδυνάμου πρεδνιζόνης για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των τελαυταίων 15 ημερών. • Χορήγηση οποιασδήποτε βιολογικής θεραπείας που στοχεύει έναντι κυτταροκινών τον τελευταίο μήνα • Ιατρικό ιστορικό συστηματικού ερυθηματώδους λύκου • Ιατρικό πολλαπλής σκλήρυνσης ή οποιαδήποτε άλλης απομυελινωτικής διαταραχής. • Εγκυμοσύνη ή γαλουχία. Προκειμένου για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας προ της εισαγωγής στη μελέτη θα διενεργείται τεστ κύησης ούρων προς αποκλεισμό εγκυμοσύνης |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The study primary endpoint is composite and contains the achievement of at least one of the following goals or both goals after 7 days (study visit of day 8): • At least 25% decrease of baseline total SOFA score or increase of the pO2/FiO2 ratio by at least 50% • Clinical improvement of lung involvement Patients discharged from hospital alive before study visit of day 8 are considered achieving the primary endpoint. Patients dying before study visit of day 8 are considered non-achieving the primary endpoint. |
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο είναι συνδυαστικό και περιλαμβάνει την επίτευξη ενός εκ των δύο ή και των δύο στόχων μετά από 7 ημέρες (επίσκεψη ημέρας 8): • Μείωση της συνολικής βαθμολογίας SOFA κατά τουλάχιστον 25% συγκριτικά με τη συνολική βαθμολογία SOFA κατά την ένταξη στη μελέτη την ημέρα 1 ή τουλάχιστον κατά 50% αύξηση του λόγου pO2/FiO2 συγκριτικά με τον αντίστοιχο λόγο κατά την ένταξη στη μελέτη την ημέρα 1 • Κλινική βελτίωση της προσβολής του κατώτερου αναπνευστικού Ασθενείς που εξέρχονται από το νοσοκομείο εν ζωή πριν την επίσκεψη της ημέρας 8 θεωρούνται ότι πέτυχαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο. Ασθενείς που πεθαίνουν πριν την επίσκεψη της ημέρας 8 θεωρούνται ότι απέτυχαν στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit study day 8 |
Επίσκεψη ημέρας μελέτης 8 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Comparison of the primary endpoint with historical comparators • Change of SOFA score on day 28 • Mortality on day 28 • Mortality on day 90 • Change of cytokine stimulation between days 0 and 4 • Change of gene expression between days 0 and 4 • Change of serum/plasma proteins between days 0 and 4 • Classification of immune function of screened patients who are not enrolled in study drug since they do not have MAS or immune dysregulation The above secondary endpoints will also be analyzed separately to study the specific effect of anakinra and of tocilizumab. |
• Σύγκριση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου με ομάδα ιστορικών μαρτύρων • Μεταβολή της βαθμολογίας SOFA την ημέρα 28 • Θνητότητα την ημέρα 28 • Θνητότητα μετά από 90 ημέρες • Μεταβολές στην παραγωγή κυτταροκινών μεταξύ των ημερών 0 και 4 • Μεταβολές στις πρωτεΐνες του ορού/πλάσματος μεταξύ των ημερών 0 και 4 • Μεταβολές στην έκφραση των γονιδίων μεταξύ των ημερών 0 και 4 • Ταξινόμηση της ανοσιακής λειτουργίας των ασθενών που ελέγχονται για εισαγωγή στη μελέτη
Προκειμένου για ασθενείς που πεθαίνουν πριν την ημέρα 28, η συνολική βαθμολογία SOFA από την ημέρα θανάτου ως την ημέρα 28 ισούται με 24. Τα παραπάνω δευτερεύοντα σημεία θα αναλυθούν επίσης ξεχωριστά για τις ομάδες των ασθενών που έλαβαν anakinra και tocilizumab. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening Day 4 Day 15 Day 28 Day 90 |
Μελέτη επιλεξιμότητας Ημέρα 4 Ημέρα 15 Ημέρα 28 Ημέρα 90 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Τελευταία επίσκεψη τελευταίου ασθενούς |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |