| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-proliferative Diabetic Retinopathy (NPDR) |
| Retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-proliferative Diabetic Retinopathy (NPDR) |
| Retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012689 |
| E.1.2 | Term | Diabetic retinopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10015919 |
| E.1.2 | Term | Eye disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012657 |
| E.1.2 | Term | Diabetic complications ophthalmic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012661 |
| E.1.2 | Term | Diabetic eye disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038925 |
| E.1.2 | Term | Retinopathy diabetic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054109 |
| E.1.2 | Term | Non-proliferative diabetic retinopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that KSI-301 5 mg is superior to sham treatment, with respect to proportion of eyes improving ≥2 steps on DRSS from baseline at Week 48. |
| Demostrar que KSI-301 5 mg es superior al tratamiento simulado en cuanto a la proporción de ojosque mejoran ≥2 escalones en la Escala de intensidad de la retinopatía diabética (Diabetic Retinopathy Severity Scale - DRSS) entre el momento basal y la semana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the systemic pharmacokinetics (exposure) and immunogenicity of KSI-301. |
| Evaluar la farmacocinética sistémica (exposición) y la inmunogenicidad de KSI-301 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants with moderately severe to severe NPDR in the Study Eye (DRSS levels 47 and 53 as determined by the reading center based on color fundus photographs), who have not previously received intravitreal medications for DR or DME, and in whom pan-retinal photocoagulation (PRP) can be safely deferred for at least 6 months per the Investigator.
2. BCVA ETDRS letter score in the Study Eye of ≥69 letters (approximate Snellen equivalent of 20/40 or better) in the Study Eye at Screening and confirmed at Day 1. Only one eye per subject is eligible to participate in the study. If both eyes are eligible to become the Study Eye, the eye with worse BCVA and/or worse DR severity at Screening will be selected as the Study Eye. If both eyes are eligible and have the same BCVA and/or DR severity or one eye has worse BCVA and the fellow eye has worse DR, the decision of which eye to select as the Study Eye will be made by the Investigator.
3. Male or female ≥18 years of age.
4. Capable of giving signed informed consent, as described in Appendix 1, which includes compliance with the protocols and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol
5. Type 1 or 2 diabetes mellitus and HbA1c of ≤12%.
6. For women of childbearing potential: agreement to remain as abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods that result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study intervention.
a. A woman is considered of childbearing potential if she is post-menarchal, has not reached a post-menopausal state (≥12 months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and has not undergone surgical sterilization (removal of ovaries and/or uterus). The definition of childbearing potential may be adapted for alignment with local guidelines or requirements.
b. Examples of contraceptive methods with a failure rate of <1% per year include bilateral tubal ligation, male sterilization, established, proper use of hormonal contraceptives that inhibit ovulation, hormone-releasing intrauterine devices and copper intrauterine devices.
c. Contraception methods that do not result in a failure rate of <1% per year such as cap, diaphragm, or sponge with spermicide, or male or female condom with or without spermicide, are not acceptable.
d. The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the participant. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
7. For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm, as defined below:
a. With female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 30 days plus 90 days (a spermatogenesis cycle) after the last dose of study intervention. Men must refrain from donating sperm during this same time period.
8. Ability and willingness to undertake all the scheduled visits and assessments. |
1. Participantes con RDNP de moderada a grave en el ojo del estudio (niveles de DRSS 47 y 53 determinados por el centro de interpretación basándose en fotografías en color del fondo de ojo) que no hayan recibido previamente medicación intravítrea para la RD o el EMD y en los que se pueda aplazar con seguridad la fotocoagulación panretiniana (FPR) durante al menos 6 meses, según el investigador.
2. Puntuación de letras de MAVC según el optotipo ETDRS en el ojo evaluado ≥69 letras (equivalente de Snellen aproximado de 20/40 o mejor) en el ojo evaluado en la visita de selección y confirmada el día 1. En el estudio solo podrá optar a participar un ojo por participante. En caso de que ambos ojos sean aptos para ser el ojo evaluado, se seleccionará como ojo evaluado aquel con una MAVC o una RD peor en el período de selección. En caso de que ambos sean elegibles y tengan la misma MAVC y/o la misma gravedad de la RD o un ojo tenga peor MAVC y el otro ojo tenga peor RD, el investigador tomará la decisión de cuál de ellos elegir como ojo evaluado.
3. Varón o mujer de 18 años o más de edad.
4. Capaz de otorgar el consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, lo que incluye el cumplimiento de los protocolos y restricciones que se recogen en el documento de consentimiento informado (DCI) y en este protocolo.
5. Diabetes mellitus de tipo 1 o 2 y HbA1c ≤12%.
6. Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos <1 % anual durante el periodo de tratamiento y durante, como mínimo, 90 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
a. Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios o el útero). La definición de edad fértil podrá adaptarse para reflejar las directrices o requisitos locales.
b. Algunos ejemplos de métodos anticonceptivos con un índice de fallos <1 % anual son ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso correcto y sistemático de anticonceptivos hormonales que inhiban la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
c. No serán aceptables los métodos anticonceptivos que no cuenten con un índice de fallos <1 % anual, como capuchón cervical, diafragma o esponja con espermicida o preservativo masculino o femenino con o sin espermicida.
d. La fiabilidad de la abstinencia sexual se deberá evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el modo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos basados en el calendario, en la temperatura o en la fecha de ovulación) y el coito interrumpido no se aceptan como métodos anticonceptivos.
7. Varones: compromiso de practicar la abstinencia sexual o utilizar métodos anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar semen, como se define a continuación:
a. Con parejas en edad fértil, los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar preservativo y otro método anticonceptivo que, en conjunto, presenten un índice de fallos <1 % anual durante el periodo de tratamiento y durante, como mínimo, 30 días más 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. También deberán abstenerse de donar semen durante dicho periodo.
8. Capacidad y disposición para someterse a todas las visitas y evaluaciones programadas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of center-involved DME in the study eye, defined for this purpose as CST of ≥320 microns on SD-OCT (Heidelberg Spectralis or equivalent value on other OCT instruments).
2. Prior PRP in the Study Eye.
3. Current anterior segment neovascularization (ASNV), vitreous hemorrhage, or tractional retinal detachment in the Study Eye.
4. Prior intravitreal anti-VEGF treatment in the Study Eye for DR or DME.
5. Prior intravitreal or periocular steroid in the Study Eye for DR or DME.
6. Prior use of an investigational intravitreal treatment for DR or DME in the Study Eye.
7. History of vitreoretinal surgery in the Study Eye
8. History of retinal detachment or treatment or surgery for retinal detachment in the Study Eye.
9. History of cataract surgery in the Study Eye within 2 months of screening.
10. History of YAG laser capsulotomy in the Study Eye within 2 months of screening.
11. Uncontrolled glaucoma (defined as intraocular pressure ≥25 mmHg despite treatment with antiglaucoma medication) in the Study Eye.
12. History of glaucoma-filtering surgery (trabeculectomy or tube shunt) in the Study Eye.
13. History of uveitis in either eye.
14. Significant media opacities, including cataract, in the Study Eye that might interfere with visual acuity, assessment of safety, OCT, or FP.
15. Cataract in the Study Eye that in the judgment of the Investigator is expected to require surgical extraction within 12 months of screening.
16. Aphakia in the Study Eye.
17. Active retinal disease other than the condition under investigation in the Study Eye.
18. Any history or evidence of a concurrent ocular condition present in the Study Eye, that in the opinion of the Investigator could require either medical or surgical intervention or alter visual acuity during the study (e.g., vitreomacular traction, epiretinal membrane).
19. Active or suspected ocular or periocular infection or inflammation in either eye at Day 1.
20. BCVA of hand motion or worse in the non-Study Eye or non-physical presence of a non-Study Eye (i.e., monocular).
21. Women who are pregnant or lactating or intending to become pregnant during the study.
22. Women of child-bearing potential must have a negative urine pregnancy test result within 28 days prior to Day 1. If the urine pregnancy test is positive, it must be confirmed with a serum
pregnancy test.
23. Uncontrolled blood pressure defined as a systolic value ≥180 mmHg or diastolic value ≥100 mmHg while at rest at Screening or on Day 1.
• If a participant’s initial blood pressure measurement exceeds these values, up to two additional readings may be taken later the same day or on a different day during the screening period. If a participant’s blood pressure is controlled by antihypertensive medications, the participant must be on a stable medication regimen continuously for 21 days prior to Day 1.
24. Kidney failure requiring renal transplant, hemodialysis or peritoneal dialysis or expected to require renal transplant, hemodialysis or peritoneal dialysis during the study.
25. Recent history (within the 6 months prior to screening) of myocardial infarction, stroke, transient ischemic attack, acute congestive heart failure, or any acute coronary event.
26. History of a medical condition that, in the judgment of the Investigator, would preclude scheduled study visits, completion of the study, or a safe administration of investigational product.
27. History of hypersensitivity to intravitreal agents such as aflibercept or ranibizumab or to any component of KSI-301, ophthalmic dye (fluorescein), dilating drops, or any of the anesthetic or antimicrobial preparations used during the study, as assessed by the Investigator.
28. Active cancer within the 12 months prior to Screening except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin cancer, and prostate cancer with a Gleason score of <6 and stable prostate-specific antigen for >12 months.
29. Participation in an investigational study within 30 days prior to the screening visit that
involved treatment with any investigational drug (excluding vitamins and minerals) or investigational devices, except for non-therapeutic ophthalmic imaging devices. |
1. Presencia de EMD central en el ojo evaluado, definido para este fin como un CST ≥320 micras en la TCO-DE (Heidelberg Spectralis o valor equivalente en otros instrumentos de TCO).
2. FPR previa en el ojo evaluado.
3. Neovascularización del segmento anterior (NVSA), hemorragia vítrea o desprendimiento de retina por tracción actuales en el ojo en estudio.
4. Tratamiento anti-VEGF intravítreo previo en el ojo evaluado por RD o EMD.
5. Tratamiento previo con esteroides intravítreos o perioculares en el ojo evaluado por RD o EMD.
6. Uso previo de un tratamiento intravítreo en investigación para la RD o el EMD en el ojo evaluado.
7. Antecedentes de cirugía vitreorretiniana en el ojo evaluado
8. Antecedentes de desprendimiento de retina, tratamiento o intervención quirúrgica por desprendimiento de retina en el ojo evaluado.
9. Antecedentes de cirugía de cataratas en el ojo evaluado en los 2 meses previos a la selección.
10. Antecedentes de capsulotomía con láser YAG en el ojo evaluado en los 2 meses previos a la selección.
11. Glaucoma no controlado (definido como una presión intraocular ≥25 mm Hg a pesar del tratamiento con medicación antiglaucomatosa) en el ojo evaluado.
12. Antecedentes de cirugía de filtración del glaucoma (trabeculectomía o derivación con tubo) en el ojo evaluado.
13. Antecedentes de uveítis en cualquiera de los ojos.
14. Opacidades significativas de los medios, incluidas cataratas, en el ojo evaluado que pudieran interferir en la agudeza visual, la evaluación de la seguridad, la TCO o la FFO.
15. Catarata en el ojo evaluado que, en opinión del investigador, previsiblemente va a necesitar una extracción quirúrgica en los 12 meses posteriores a la selección.
16. Afaquia en el ojo evaluado.
17. Retinopatía activa distinta de la enfermedad en investigación en el ojo evaluado.
18. Antecedentes o signos de una enfermedad ocular concomitante en el ojo evaluado que, en opinión del investigador, podría precisar una intervención médica o quirúrgica o afectar al edema macular o alterar la agudeza visual durante el estudio (p. ej., tracción vitreomacular, membrana epirretiniana).
19. Infección o inflamación ocular o periocular activa en cualquier ojo el día 1.
20. MAVC de movimiento de la mano o peor en el ojo no evaluado o ausencia física de un ojo no evaluado (es decir, sujeto monocular).
21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
22. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina realizada en los 28 días previos al día 1. Cuando una prueba de embarazo en orina sea positiva, deberá confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero.
23. Presión arterial no controlada definida como un valor sistólico ≥180 mm Hg o un valor diastólico ≥100 mm Hg en reposo en el periodo de selección o el día 1. Si la determinación inicial de la presión arterial de un sujeto supera estos valores, podrán obtenerse hasta dos lecturas adicionales más adelante ese mismo día o un día diferente durante el periodo de selección. Si la presión arterial de un participante está controlada con antihipertensivos, el sujeto deberá estar recibiendo una pauta de medicación estable de forma continua durante los 21 días previos al día 1.
24. Insuficiencia renal con necesidad de trasplante renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal o que previsiblemente vaya a necesitar trasplante renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal durante el estudio.
25. Antecedentes recientes (en los 6 meses previos a la selección) de infarto de miocardio, ictus, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva aguda o cualquier episodio coronario agudo.
26. Antecedentes de una enfermedad que, en opinión del investigador, impediría las visitas programadas del estudio, la finalización del estudio o una administración segura del producto en investigación.
27. Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos intravítreos como aflibercept o ranibizumab o a cualquiera de los componentes de KSI-301, al colorante oftálmico (fluoresceína), al colirio dilatador o a cualquiera de los preparados anestésicos o antimicrobianos utilizados durante el estudio, según el criterio del investigador.
28. Cáncer activo en los 12 meses previos a la selección, excepto carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, cáncer de piel distinto del melanoma y cáncer de próstata con una puntuación de Gleason <6 y un antígeno prostático específico estable durante más de 12 meses.
29. Participación en un estudio de investigación en los 30 días previos a la visita de selección que suponga el tratamiento con cualquier fármaco (excepto vitaminas y minerales) o dispositivo en investigación, excepto dispositivos de imagen oftalmológica no terapéuticos. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of eyes improving ≥2 steps on DRSS from baseline at Week 48. |
| Proporción de ojos que mejoran ≥2 escalones en la DRSS entre el momento basal y la semana 48. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of eyes developing any of the following from baseline over time:
- PDR or ASNV;
- Vitreous hemorrhage or tractional retinal detachment believed to be due to proliferative diabetic retinopathy; or
- DME
Proportion of eyes improving ≥2 or ≥3 steps on DRSS from baseline over time.
Proportion of eyes worsening ≥2 or ≥3 steps on DRSS from baseline over time.
Incidence of ocular and systemic adverse events over time.
Systemic pharmacokinetic profile over time.
Systemic anti-drug antibody status over time. |
Proporción de ojos que presenten cualquiera de las circunstancias
siguientes con respecto al momento basal a lo largo del tiempo:
- Retinopatía diabética proliferativa (RDP) o neovascularización del segmento anterior (NVSA).
- Hemorragia vítrea o desprendimiento de retina por tracción que se consideran debidos a retinopatía diabética proliferativa; o
- Edema macular diabético (EMD).
Proporción de ojos que mejoran ≥2 o ≥3 escalones en la DRSS a lo largo del tiempo con respecto al momento basal.
Proporción de ojos que empeoran ≥2 o ≥3 escalones en la DRSS a lo largo del tiempo con respecto al momento basal.
Incidencia de acontecimientos adversos oculares y sistémicos a lo largo del tiempo.
Perfil farmacocinético sistémico a lo largo del tiempo.
Presencia de anticuerpos contra el fármaco sistémicos a lo largo del tiempo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento simulado |
| Sham |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Latvia |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last follow-up visit of the last participant enrolled (i.e., the last enrolled participant’s final visit) or a Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first. |
| El final del estudio se define como la última visita de seguimiento del último paciente reclutado (es decir, la visita final del último paciente reclutado) o la decisión del promotor de terminar el estudio; lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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