| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Maintenance treatment in patients with locally advanced/metastatic urothelial carcinoma. |
| Traitement de maintenance des patients présentant un carcinome urothelial métastatique ou localement avancé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Maintenance treatment in patients with locally advanced/metastatic urothelial carcinoma. |
| Traitement de maintenance des patients présentant un carcinome urothelial métastatique ou localement avancé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046721 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of a maintenance treatment combining Talazoparib and Avelumab after platinum-based chemotherapy in patients with locally advanced/metastatic urothelial carcinoma.
Efficacy will be evaluated through progression-free survival (PFS).
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| •Survie sans progression (PFS) définie comme le temps écoulé entre le début du traitement par Talazoparib plus Avelumab et la première progression de la maladie documentée selon les critères RECIST 1.1 sur la base de l'évaluation de l'investigateur, ou le décès pour toute cause, selon la première éventualité. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the safety profile of Talazoparib plus Avelumab in maintenance treatment of urothelial carcinoma
To assess the efficacy of the combination, for whole study population, and according to the response to the initial chemotherapy, through:
•Overall Survival
•Duration of tumoral response
•Objective response rate
•Disease control rate
•Duration of treatment by Talazoparib plus Avelumab taken together and separately
•Time to subsequent therapy (TST)
To assess Quality of life (QoL) of patients under Talazoparib plus Avelumab treatment (time to QoL deterioration TTD)
To constitute a blood and tumor banking for further ancillary biological explorations.
These translational researches may include the determination of the patients’ and disease’s characteristics of tumors according to the alteration of genes involved in DNA repair HRD and PD-L1 status.
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Toxicités de l’association Avelumab plus Talazoparib selon les critères NCI CTCAE v 5.0 :
• Survie globale définie comme le temps entre l'initiation du talazoparib + avelumab et la mort quelle qu'en soit la cause.
• Durée de la réponse tumorale définie comme le temps écoulé entre la date de première réponse objective (réponse complète ou partielle) et la date de première progression de la maladie documentée selon les critères RECIST 1.1 ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
• Proportion de patients ayant une réponse partielle ou complète, selon les critères RECIST 1.1
• Proportion de patients présentant une maladie stable, réponse partielle ou complète, selon les critères RECIST 1.1
• Durée du traitement définie comme le temps écoulé entre la première dose de traitement et la date d'arrêt définitif du Talazoparib et / ou de l'Avelumab, quelle qu'en soit la cause.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patient ≥18 years at the day of consenting to the study
- Provision of informed consent prior to any study specific procedures
- Histologically confirmed diagnosis of urothelial carcinoma of the renal pelvis, ureter (upper urinary tract), bladder or urethra. Both transitional cell and mixed transitional/non-transitional cell histologies are allowed, but transitional cell carcinoma must be the predominant histology.
- Documented Stage IV disease (T4b, N0, M0; any T, N1–N3, M0; any T, any N, M1) not candidate to a curative treatment with surgery or radiotherapy at the start of first-line platinum-based chemotherapy.
- Patient must have completed prior to inclusion a platinum-based (cisplatin or carboplatin) polychemotherapy for at least 4 cycles of chemotherapy (until 6 cycles maximum) and have a stable disease or a partial response (PR) or a complete response (CR) from the chemotherapy according to RECIST 1.1 criteria
- A minimum dose of 55 mg/m² of cisplatin is required in order to count for 1 cycle.
- A minimum dose of carboplatin AUC 4.5 is required in order to count for 1 cycle
- Eligibility based on this criterion will be established locally by the investigator by examining pre and post-chemotherapy radiological assessments (CT/MRI)
- Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy is allowed (with a delay of at least 12 months between the last dose of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and the relapse)
- Patient must be enrolled within 8 weeks after the last dose of chemotherapy.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2;
- Normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
-Hemoglobin ≥ 10.0 g/dL (patient may have been transfused before inclusion)
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 109/L
-Platelet count ≥100 G/l
- Total bilirubin ≤1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
-Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤2.5 x ULN unless liver metastases are present in which case they must be ≤5x ULN
-Patient must have creatinine clearance estimated using the CKD equation of ≥ 40 mL/min
- Able to swallow and retain oral drug
- Life expectancy > 12 weeks
- Serum pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening
- Male patient able to father children and female patient of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use 2 highly effective methods of contraception throughout the study and for at least 60 days after the last dose of treatments
-Patient affiliated to a French Social Security System or a beneficiary of such a system
- Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations
- Optional: provision of a recent formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (or subsection thereof) from the most recent primary or metastatic tumor biopsy
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- Patient ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude ;
- Formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude ;
- Diagnostic histologiquement confirmé du carcinome urothelial du bassinet, de l'uretère (voies urinaires supérieures), de la vessie ou de l'urètre. Les histologies de cellules transitionnelles et de cellules mixtes de transition / non transitionnelles sont autorisées, mais le carcinome à cellules de transition doit être d'histologie prédominante ;
- Maladie de stade IV documentée (T4b, N0, M0; tout T, N1 – N3, M0; tout T, tout N, M1) non candidate à un traitement curatif avec chirurgie ou radiothérapie au moment de l’initiation de la chimiothérapie de première ligne à base de platine ;
- Le patient doit avoir terminé avant l'inclusion une polychimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) d’au moins 4 cycles de chimiothérapie (jusqu'à 6 cycles maximum) et avoir une maladie stable ou une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) de la chimiothérapie selon les critères RECIST 1.1 ;
- Une dose minimale de 55 mg / m² de cisplatine est nécessaire pour compter pour 1 cycle
- Une dose minimale de carboplatine AUC 4,5 est nécessaire pour compter pour1 cycle
- L'éligibilité radiologique sera établie localement par l'investigateur en examinant les évaluations radiologiques pré et post chimiothérapie (CT / IRM) ;
- La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est autorisée (avec un délai d'au moins 12 mois entre la dernière cure de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et la rechute) ;
- Le patient doit être inclus dans les 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie ;
- Indice de performance (ECOG) ≤ 2;
- Réserve médullaire suffisante et fonction organique normale dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous:
• Hémoglobine ≥ 10,0 g / dL (le patient peut avoir été transfusé avant l'inclusion)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109 / L
• Numération plaquettaire ≥100 G / l
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LNS)
• Aspartate aminotransférase (ASAT) / Alanine aminotransférase (ALAT) ≤2,5 x LNS sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
• Le patient doit avoir une clairance de la créatinine estimée selon la formule CKD-EPI ≥ 40 mL / min
- Capable d'avaler un médicament par voie orale ;
- Espérance de vie> 12 semaines ;
- Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif au screening ;
- Les patients en état de procréer, les patientes en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière dose de traitement ;
- Patient affilié à un régime français de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime ;
- Patient en mesure de respecter les procédures de l’étude pendant la durée de l’étude (administration du traitement – réalisation des visites et examens programmés) ;
- Facultatif: fourniture d'un bloc de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (ou un fragment) de la plus récente biopsie tumorale initiale ou métastatique.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patient who has never received chemotherapy with a platinum salt (cisplatin or carboplatin) for advanced/metastatic urothelial carcinoma
-Patient who has previously received more than one line of chemotherapy for advanced/metastatic urothelial carcinoma
-Patient whose disease has progressed according to RECIST v1.1 criteria after the first line platinum-based chemotherapy for urothelial carcinoma. The cancer must not be in the progression phase at inclusion
-Patient with known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis
-Other malignancy within the last 3 years except: adequately treated non-melanoma, skin cancer curatively treated, in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), localized prostate carcinoma without PSA relapse
-Patient with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia history or with features suggestive of MDS/AML
-Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immuno-stimulatory agent. Patient with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible. Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) are allowed.Current treatment with an immunosuppressant medicinal product or treatment within 7 days prior to inclusion, EXCEPT:
oIntra-nasal, inhaled or local steroids or local steroid injections (such as intra-articular injections)
oSystemic corticosteroids at physiological doses of ≤ 10 mg/day of prednisone or equivalent
oSteroids as premedication for hypersensitivity reactions (such as CT scan premedication)
-Major surgery within 4 weeks or major radiotherapy within to starting experimental treatment. Previous palliative radiotherapy (≤ 10 fractions) for metastatic lesions is permitted provided that this has been completed at least one week prior to starting Talazoparib and Avelumab
-Active viral infection (HIV, Hepatitis B/C) or known history of positive test for HIV
-Any previous treatment with PARP inhibitor or any immunotherapy (e.g. anti-CTLA-4 or anti-PDL1/ PD1)
-Concomitant treatment with any drug on the prohibited medication list such as live vaccines, concomitant use of strong P-gp inhibitors (cf section “Prohibited concomitant treatments”) or systemic corticoids at dose > 10 mg/day prednisone or equivalent. Live vaccines administered more than 30 days before study entry are permitted
- Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease cerebral vascular accident/stroke in the 3 months prior to enrollment: myocardial infarction, severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), serious cardiac arrhythmia requiring medication, uncontrolled high blood pressure, cerebrovascular accident, transient ischaemic attack
-Patient considered at poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent
-Pulmonary embolism or deep vein thrombosis within 3 months prior to inclusion (unless if stable, asymptomatic and treated with a low molecular heparin for at least 10 days prior to starting Talazoparib + Avelumab).
-Pregnant or lactating woman;
-Participation in another interventional study with a systemic anti-cancer treatment within 4 weeks prior to inclusion. Inclusion in observational or interventional studies not involving a health product is permitted. Patient with telephone follow up of toxicities and simple laboratory monitoring or other questionnaires alone may be included.
-Patient unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication;Previous organ transplant including stem cell allotransplantation or double umbilical cord blood transplantation.
-Patient with a known hypersensitivity to Talazoparib and Avelumab or any of the excipients of the product.
-People who are vulnerable under the law (minors, adults under legal protection, people deprived of their freedom)
-Other persisting toxicities related to previous anticancer treatments: “Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE Grade > 1); however, alopecia, sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade ≤ 2 not constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable.”
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- Patient ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude ;
- Formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude ;
- Diagnostic histologiquement confirmé du carcinome urothelial du bassinet, de l'uretère (voies urinaires supérieures), de la vessie ou de l'urètre. Les histologies de cellules transitionnelles et de cellules mixtes de transition / non transitionnelles sont autorisées, mais le carcinome à cellules de transition doit être d'histologie prédominante ;
- Maladie de stade IV documentée (T4b, N0, M0; tout T, N1 – N3, M0; tout T, tout N, M1) non candidate à un traitement curatif avec chirurgie ou radiothérapie au moment de l’initiation de la chimiothérapie de première ligne à base de platine ;
- Le patient doit avoir terminé avant l'inclusion une polychimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) d’au moins 4 cycles de chimiothérapie (jusqu'à 6 cycles maximum) et avoir une maladie stable ou une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) de la chimiothérapie selon les critères RECIST 1.1 ;
- Une dose minimale de 55 mg / m² de cisplatine est nécessaire pour compter pour 1 cycle
- Une dose minimale de carboplatine AUC 4,5 est nécessaire pour compter pour1 cycle
- L'éligibilité radiologique sera établie localement par l'investigateur en examinant les évaluations radiologiques pré et post chimiothérapie (CT / IRM) ;
- La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante est autorisée (avec un délai d'au moins 12 mois entre la dernière cure de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante et la rechute) ;
- Le patient doit être inclus dans les 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie ;
- Indice de performance (ECOG) ≤ 2;
- Réserve médullaire suffisante et fonction organique normale dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous:
• Hémoglobine ≥ 10,0 g / dL (le patient peut avoir été transfusé avant l'inclusion)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109 / L
• Numération plaquettaire ≥100 G / l
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LNS)
• Aspartate aminotransférase (ASAT) / Alanine aminotransférase (ALAT) ≤2,5 x LNS sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
• Le patient doit avoir une clairance de la créatinine estimée selon la formule CKD-EPI ≥ 40 mL / min
- Capable d'avaler un médicament par voie orale ;
- Espérance de vie> 12 semaines ;
- Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif au screening ;
- Les patients en état de procréer, les patientes en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière dose de traitement ;
- Patient affilié à un régime français de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime ;
- Patient en mesure de respecter les procédures de l’étude pendant la durée de l’étude (administration du traitement – réalisation des visites et examens programmés) ;
- Facultatif: fourniture d'un bloc de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (ou un fragment) de la plus récente biopsie tumorale initiale ou métastatique.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS) defined as the time from initiation of Talazoparib plus Avelumab treatment to the first documented disease progression per RECIST 1.1 criteria based on investigator’s assessment, or death due to any cause, whichever occurs first. |
| • Survie sans progression (PFS) définie comme le temps écoulé entre le début du traitement par Talazoparib plus Avelumab et la première progression de la maladie documentée selon les critères RECIST 1.1 sur la base de l'évaluation de l'investigateur, ou le décès pour toute cause, selon la première éventualité. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression of disease |
| Progression de la maladie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Toxicities of the combination of Avelumab plus Talazoparib according to NCI CTCAE v 5.0 criteria
• Overall survival defined as the time from talazoparib + avelumab initiation to death whatever cause.
• Duration of tumoral response defined as the time elapsed between first date of objective response (complete or partial response) and date of first documented disease progression according to RECIST 1.1 criteria or date of death, due to any cause, whichever occurs first.
• Proportion of patients with partial or complete response, according to RECIST 1.1 criteria
• Proportion of patients with stable disease, partial or complete response, according to RECIST 1.1 criteria
• Duration of treatment defined as the time elapsed between the first dose of treatment and the date of permanent discontinuation of Talazoparib and/or Avelumab regardless of cause. Patients still on treatment with any study drug at the time of database lock will be censored
• Time elapsed between the date of initiation of Talazoparib plus Avelumab and the date of initiation of subsequent systemic therapy, respectively. Patients who did not receive any subsequent treatment or who have died prior to receiving subsequent treatment will be censored
• Scores of quality of life assessed through the French version of the self-administered standardized questionnaire EORTC QLQ-C30 and EUROQOL EQ-5D
• Survival without deterioration in QoL as assessed using the QLQ-C30 questionnaire and defined as the time interval between the date of initiation of Talazoparib plus Avelumab treatment and date of the first deterioration. Deterioration from baseline is defined as a “minimal clinically important difference” (MCID) of > 10-point out of 100. Deterioration will be considered in ≥ 1 of the following dimensions: global health-related QoL, and fatigue, without significant clinical improvement subsequently or death, regardless of cause.
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Toxicités de l’association Avelumab plus Talazoparib selon les critères NCI CTCAE v 5.0 :
• Survie globale définie comme le temps entre l'initiation du talazoparib + avelumab et la mort quelle qu'en soit la cause.
• Durée de la réponse tumorale définie comme le temps écoulé entre la date de première réponse objective (réponse complète ou partielle) et la date de première progression de la maladie documentée selon les critères RECIST 1.1 ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
• Proportion de patients ayant une réponse partielle ou complète, selon les critères RECIST 1.1
• Proportion de patients présentant une maladie stable, réponse partielle ou complète, selon les critères RECIST 1.1
• Durée du traitement définie comme le temps écoulé entre la première dose de traitement et la date d'arrêt définitif du Talazoparib et / ou de l'Avelumab, quelle qu'en soit la cause. Les patients toujours sous traitement avec un médicament à l'étude au moment de la clôture de la base de données seront censurés.
• Temps écoulé entre la date d'initiation du Talazoparib plus Avelumab et la date d'initiation du traitement systémique ultérieur, respectivement. Les patients qui n'ont reçu aucun traitement ultérieur ou qui sont décédés avant de recevoir un traitement ultérieur seront censurés.
• Des scores de qualité de vie seront évalués par la version française de l’auto-questionnaire standardisé EORTC QLQ-C30 et EUROQOL EQ-5D
• Survie sans détérioration de la qualité de vie, évaluée à l'aide du questionnaire QLQ-C30 et définie comme l'intervalle de temps entre la date de début du traitement par Talazoparib plus Avelumab et la date de la première détérioration. La détérioration par rapport à l'inclusion est définie comme une «différence minimale cliniquement importante» (MCID)> 10 points sur 100. La détérioration sera prise en compte dans ≥ 1 des dimensions suivantes: qualité de vie globale liée à la santé et fatigue, sans amélioration clinique significative ou la mort, quelle qu'en soit la cause.
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- survival rate (overall and progression-free)
- treatment tolerance assessed throughout the study
- quality of life at inclusion, every 2 cycles, end of treatment
then every 3 cycles |
- taux de survie (globale et sans progression)
- tolérance du traitement évaluée pendant toute l'étude
- qualité de vie à l'inclusion, tous les 2 cycles, fin des traitement
puis tous les 3 cycles |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Until disease progression or unacceptable toxicity |
| Jusqu'à la progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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