| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary arterial hypertension |
| Ipertensione Arteriosa Polmonare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary arterial hypertension (Grade 1 Pulmonary Hypertension) |
| Ipertensione Arteriosa Polmonare (Ipertensione polmonare di grado 1) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065150 |
| E.1.2 | Term | Associated with pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on the pulmonary vascular resistance (PVR) at Week 12 in the Phase 2 Cohort
2. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on 6-minute walk distance (6MWD) at Week 12 in the Phase 3 Cohort |
1. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sulla resistenza vascolare polmonare (PVR) alla Settimana 12 nella Coorte di Fase 2
2. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sulla distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 12 nella Coorte di Fase 3 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on 6-minute walk distance (6MWD) at Week 12 in the Phase 2 Cohort
2. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on hemodynamic parameters other than pulmonary vascular resistance (PVR) at Week 12 in the Phase 2 Cohort
3. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on 6-minute walk distance (6MWD) at Week 24 in the Phase 3 Cohort
4. To evaluate the effect of MK-5475 versus placebo on the World Health Organization (WHO) functional pulmonary arterial hypertension (PAH) class at week 12 in the Phase 3 Cohort
5. To evaluate the safety and tolerability of MK-5475 compared to placebo in the Phase 2 and Phase 3 Cohorts (independently) |
1. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sulla distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 12 nella Coorte di Fase 2
2. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sui parametri emodinamici diversi dalla resistenza vascolare polmonare (PVR) alla Settimana 12 Coorte di Fase 2.
3. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sulla distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 24 nella Coorte di Fase 3
4. Valutare l’effetto di MK-5475 rispetto al placebo sulla classe funzionale dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) dell'OMS alla Settimana 12 nella Coorte di Fase 3
5. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-5475 rispetto al placebo nelle Coorti di Fase 2 e Fase 3 (in modo indipendente) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has the following PAH groups, as defined by the Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension:
a) Group 1.1 Idiopathic PAH
b) Group 1.2 Heritable PAH
c) Group 1.3 Drug and toxin-induced PAH
d) Group 1.4 PAH associated with:
- Connective tissue disease
- HIV infection
- Simple repaired congenital systemic-to-pulmonary shunt with persistent PH =1 year after surgical repair and with no clinically significant residual shunt
2. Has a diagnosis of PAH performed as standard of care, per scientific guidelines, and documented by historical RHC at any time prior to Screening; if participant is postsurgical repair of systemic-to pulmonary shunt, diagnostic RHC must have been performed at least 1 year after surgery
3. Has an eligibility RHC, meeting all the following criteria:
- mean pulmonary artery pressure (mPAP) =25 mmHg
- PVR of =3 Wood units
- PCWP or LVEDP =15 mmHg
For the Phase 2 Cohort, the eligibility RHC should be performed during Screening and will be centrally reviewed. A participant with RHC performed within 30 days prior to Visit 1/Screening may have the RHC results submitted for central review and, if deemed adequate, the RHC may count as baseline. In each case, the RHC should be performed after at least 90 days of stable PAH-specific therapy
For the Phase 3 Cohort, an RHC performed within 365 days prior to Visit 1/Screening may count for eligibility assessment. An RHC will be performed during Screening if an RHC performed within 365 days prior to Visit 1/Screening is not available
4. Has WHO-FC symptoms Class II to IV
5. Has two 6MWD measurements between 150 and 450 meters, 1 at Screening and 1 at Randomization. The relative difference between the 2 measurements must be =15%. If the relative difference between the two 6MWD measurements is >15%, the Randomization 6MWT may be repeated after at least 4 hours. If the relative difference between the 2 Randomization 6MWD measurements is =15%, the participant can be randomized and the last 6MWD will be considered the baseline value
6. Has stable concomitant background PAH-specific therapy with any of the following agents:
- an ERA and/or
- a PDE5i and/or
- an oral prostacyclin analogue or oral prostacyclin receptor agonist, an intravenous prostacyclin analogue or a subcutaneous prostacyclin analogue
7. If on vasodilators other than PAH-specific therapy, has stable concomitant use
8. If on calcium channel blockers, a participant from Groups 1.1, 1.2, and 1.3 must have a history of being a nonresponder to acute pulmonary vasoreactivity testing
9. If on anticoagulants, has stable concomitant use for at least 30 days prior to and over the duration of Screening
10. Is male or female, from 18 years to 75 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent
11. Has a BMI between 18.5 kg/m2 and 40 kg/m2
12. Is willing to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and/or other study procedures and study restrictions
13. Agrees to allowing site contact via phone or email for follow-up purposes
For a full list of Inclusion criteria please refer to the Study Protocol. |
1. Presenta i seguenti gruppi IAP, come definiti dalla Classificazione clinica aggiornata dell'ipertensione polmonare:
a) Gruppo 1.1 IAP idiopatica
b) Gruppo 1.2 IAP ereditaria
c) Gruppo 1.3 IAP indotta da farmaci e tossine
d) Gruppo 1.4 IAP associata a:
- Malattia del tessuto connettivo
- Infezione da HIV
- Shunt sistemico-polmonare congenito semplice riparato con PH persistente =1 anno dopo la riparazione chirurgica e senza shunt residuo clinicamente significativo
2. Ha una diagnosi di IAP eseguita come gestione standard, in base a linee guida scientifiche e documentata da cateterismo cardiaco in anamnesi in un qualsiasi momento prima dello Screening; se il/la partecipante è in riparazione post-chirurgica dello shunt sistemico-polmonare, deve essere stato eseguito un cateterismo cardiaco destro diagnostico almeno 1 anno dopo l'intervento chirurgico
3. Presenta cateterismo cardiaco destro elettivo che soddisfa tutti i seguenti criteri:
- pressione arteriosa polmonare media (mPAP) =25 mmHg
- PVR =3 unità Wood
- PCWP o LVEDP =15 mmHg
Per la coorte di Fase 2, il cateterismo cardiaco destro elettivo deve essere eseguito durante lo Screening e verrà esaminato a livello centrale. Per i partecipanti con cateterismo cardiaco destro eseguito nei 30 giorni precedenti la Visita 1/lo Screening, i risultati possono essere presentati per la revisione centrale e, se ritenuto idoneo, il cateterismo cardiaco destro può valere come basale. In ogni caso, il cateterismo cardiaco destro deve essere eseguito dopo almeno 90 giorni di terapia stabile specifica per IAP
Per la coorte di Fase 3, un cateterismo cardiaco destro eseguito nei 365 giorni precedenti la Visita 1/lo Screening può valere per la valutazione di idoneità. Un cateterismo cardiaco destro verrà eseguito durante lo Screening se non è disponibile un cateterismo cardiaco destro eseguito nei 365 giorni precedenti la Visita 1/lo Screening
4. Presenta sintomi OMS-FC di Classe II-IV
5. Presenta due misurazioni 6MWD comprese tra 150 e 450 metri, 1 allo
Screening e 1 alla Randomizzazione. La differenza relativa tra le 2 misurazioni deve essere =15%. Se la differenza relativa tra le due misurazioni 6MWD è >15%, la misurazione 6MWT alla Randomizzazione può essere ripetuta dopo almeno 4 ore. Se la differenza relativa tra le 2 misurazioni 6MWD alla Randomizzazione è =15%, il/la partecipante può essere randomizzato/a e l'ultima misurazione 6MWD sarà considerata il valore basale
6. È sottoposto/a terapia concomitante di base stabile specifica per IAP con uno qualsiasi dei seguenti agenti:
- ERA e/o
- PDE5i e/o
- analogo della prostaciclina orale o agonista del recettore della prostaciclina orale, analogo della prostaciclina per via endovenosa o analogo della prostaciclina per via sottocutanea
7. Se in trattamento con vasodilatatori diversi dalla terapia specifica per IAP, presenta uso concomitante stabile
8. Se in trattamento con bloccanti dei canali del calcio, un/una partecipante dei Gruppi 1.1, 1.2 e 1.3 deve avere un'anamnesi di non rispondente ai test di vasoreattività polmonare acuta
9. Se in trattamento con anticoagulanti, presenta un uso stabile concomitante per almeno 30 giorni prima dello Screening e per tutta la durata dello Screening
10. È di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 75 anni compiuti, al momento della firma del consenso informato
11. Presenta un indice di massa corporea (IMC) compreso tra 18,5 kg/m2 e 40 kg/m2
12. È disposto/a a sottoporsi diligentemente alle visite programmate, al piano di trattamento, alle analisi di laboratorio e/o ad altre procedure e restrizioni dello studio
13. Autorizza i contatti del centro tramite telefono o e-mail a scopo di follow-up
Per la lista completa dei criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo di Studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has Group 2 to 5 Pulmonary Hypertension in the Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension
2. Has Group 1.5 PAH, long-term responders to calcium channel blockers, defined by sustained clinical improvement to WHO-FC I or II and sustained hemodynamic improvement after at least 1 year on CCBs only
3. Has Group 1.6 PAH, with overt features of venous/capillary (PVOD/PCH) involvement
4. For participants with Group 1.4 HIV-associated PAH, has any of the following within 90 days prior to and for the duration of Screening:
- concomitant active opportunistic infections
- plasma HIV-1 RNA=50 copies/mL or CD4+ T-cell count<200/mm3
- changes in antiretroviral regimen
5. Has evidence of more-than-mild obstructive lung disease on PFT at Screening: FEV1/FVC <70%; and FEV1 <60% of predicted value after bronchodilator administration
6. Has evidence of more-than-mild parenchymal lung disease, based on medical history and chest imaging , and/or restrictive lung disease with Total Lung Capacity <60% of predicted on PFT at Screening
7. Has evidence of OSA that is untreated. Participants with wellcontrolled, treated OSA are eligible
8. Has evidence or history of left heart disease, including any of the following:
- left ventricular ejection fraction =45%
- moderate or severe left-sided valvular disease
- Grade 3 and 4 left ventricular diastolic function on echocardiographic evaluation
9. Has 3 or more of the following risk factors for heart failure with preserved ejection fraction:
- BMI >30 kg/m2
- history of essential systemic hypertension
- diabetes mellitus of any type
- history of coronary artery disease
10. Has oxygen saturation measured by pulse oximetry <90%, despite supplemental oxygen therapy
11. Had clinically unstable or acutely decompensated right heart failure within 30 days prior to and over the duration of Screening including, but not limited to, hospitalization or emergency room visit for acute decompensated heart failure
12. Has sitting systolic BP >160 mmHg or <90 mmHg or sitting diastolic BP >100 mmHg
13. Has significant chronic renal insufficiency, as defined by eGFR <30 mL/min or by ongoing dialytic support
14. Has evidence of chronic liver disease, portal hypertension, cirrhosis, or hepatic laboratory abnormalities
15. Is included in a cardiopulmonary rehabilitation program initiated within 90 days prior to Screening or is planning to initiate cardiopulmonary rehabilitation during the study
16. Has acute or chronic impairment(s), limiting the ability to perform 6MWT
17. Is a current smoker or currently uses electronic cigarettes
18. Is unable to correctly use the DPI prior to randomization due to, but not limited to, cognitive impairment or physical limitations
19. Has other severe acute or chronic medical or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or that would confound study analysis or impair study participation or cooperation
For a full list of exclusion criteria please refer to the Study Protocol. |
1. Presenta ipertensione polmonare dei Gruppi 2-5 nella Classificazione clinica aggiornata dell'ipertensione polmonare
2. Presenta IAP del Gruppo 1.5, è un/una rispondente a lungo termine ai bloccanti dei canali del calcio, come indicato da un miglioramento clinico sostenuto rispetto a OMS-FC I o II e da un miglioramento emodinamico sostenuto dopo almeno 1 anno per i soli bloccanti dei canali del calcio
3. Presenta IAP del Gruppo 1.6, con evidenti segni di interessamento venoso/capillare (PVOD/PCH)
4. Se partecipante con IAP del Gruppo 1.4 associata ad HIV, presenta una delle condizioni seguenti nei 90 giorni precedenti lo Screening e per tutta la durata dello Screening:
- infezioni opportunistiche attive concomitanti
- HIV-1 RNA plasmatico =50 copie/mL o conta delle cellule T CD4+ <200/mm3
- cambiamenti del regime antiretrovirale
5. Presenta evidenza di malattia ostruttiva polmonare più che lieve al PFT allo Screening: FEV1/FVC <70% e FEV1 <60% del valore previsto dopo somministrazione di broncodilatatori
6. Presenta evidenza di malattia parenchimale polmonare più che lieve in base all'anamnesi e alla diagnostica per immagini del torace e/o malattia restrittiva polmonare con Capacità polmonare totale <60% del valore previsto al PFT allo Screening
7. Presenta evidenze di apnee ostruttive del sonno (OSA) non trattate. I partecipanti con OSA ben controllate, trattate, sono idonei
8. Presenta evidenza o anamnesi di cardiopatia sinistra, inclusa una qualsiasi delle seguenti condizioni:
- frazione di eiezione ventricolare sinistra =45%
- patologia valvolare sinistra moderata o grave
- funzione diastolica ventricolare sinistra di Grado 3 e 4 alla valutazione con ecocardiogramma
9. Presenta 3 o più dei seguenti fattori di rischio di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata:
- IMC > 30 kg/m2
- anamnesi di ipertensione sistemica essenziale
- diabete mellito di qualsiasi tipo
- anamnesi di coronaropatia
10. Presenta una saturazione d'ossigeno misurata mediante pulsossimetria <90%, nonostante ossigenoterapia supplementare. Nel caso in cui l'accuratezza della misurazione della saturazione d'ossigeno mediante pulsossimetria sia inaffidabile, deve essere eseguito il prelievo di campioni di gas nel sangue arterioso (SaO2)
11. Presenta insufficienza cardiaca destra clinicamente instabile o scompensata acuta nei 30 giorni precedenti lo Screening e per tutta la durata dello Screening, ma non solo, ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso per insufficienza cardiaca scompensata acuta
12. Presenta BP sistolica in posizione seduta >160 mmHg o <90 mmHg o BP diastolica in posizione seduta >100 mmHg
13. Presenta insufficienza renale cronica significativa, come risultante da eGFR <30 mL/min o da supporto dialitico in corso
14. Presenta evidenza di epatopatia cronica, ipertensione portale, cirrosi o anomalie epatiche di laboratorio
15. È incluso/a in un programma di riabilitazione cardiopolmonare avviato nei 90 giorni precedenti allo Screening o inizierà la riabilitazione cardiopolmonare durante lo studio
16. Presenta deficit acuti o cronici che limitano la capacità di esecuzione il test 6MWT
17. È un fumatore/una fumatrice o utilizza attualmente sigarette elettroniche
18. Non è in grado di utilizzare correttamente il DPI prima della randomizzazione, ad esempio a causa di una compromissione cognitiva o di limitazioni fisiche
19. Presenta altre gravi anomalie mediche o di laboratorio, acute o croniche, che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che turberebbero l'analisi dello studio o comprometterebbero la partecipazione o la collaborazione allo studio
Per la lista completa dei criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo di Studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Phase 2 Cohort: Change from Baseline in Pulmonary Vascular Resistance (PVR) at 12 Weeks
2. Phase 3 Cohort: Change from Baseline in 6-Minute Walk Distance (6MWD) at 12 Weeks |
1. Coorte di Fase 2: variazione rispetto al basale della resistenza vascolare polmonare (PVR) alla Settimana 12.
2. Coorte di Fase 3: variazione rispetto al basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At baseline and 12 weeks
2. At baseline and 12 weeks |
1. Al basale e alla Settimana 12
2. Al basale e alla Settimana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Phase 2 Cohort: Change from Baseline in 6-Minute Walk Distance (6MWD) at 12 Weeks; 2. Phase 2 Cohort: Change from Baseline in Mean Right Arterial Pressure (mRAP) at 12 Weeks; 3. Phase 2 Cohort: Change from Baseline in Cardiac Index (CI) at 12 weeks; 4. Phase 2 Cohort: Change from Baseline in Stroke Volume Index (SVI) at 12 weeks; 5. Phase 3 Cohort: Change from Baseline in 6-Minute Walk Distance (6MWD) at 24 Weeks; 6. Phase 3 Cohort: Change from Baseline in World Health Organization Functional Class (WHO-FC) at 12 Weeks; 7. Phase 2 and 3 Cohorts: Number of Participants Who Experience an Adverse Event; 8. Phase 2 and 3 Cohorts: Number of Participants Who Discontinue Study Drug Due to an Adverse Event |
| 1. Coorte di Fase 2: variazione rispetto al basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 12.; 2. Coorte di Fase 2: variazione rispetto al basale della pressione arteriosa destra media (mRAP) alla settimana 12; 3. Coorte di Fase 2: variazione rispetto al basale dell'indice cardiaco alla settimana 12; 4. Coorte di fase 2: variazione rispetto al basale dell'indice di gittata sistolica (SVI) alla settimana 12; 5. Coorte di Fase 3: variazione rispetto al basale della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) alla Settimana 24; 6. Coorte di Fase 3: variazione rispetto al basale della Classe funzionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO-FC) a 12 settimane; 7. Coorti di Fase 2 e Fase 3: Numero di Partecipanti che presentano Eventi Avversi; 8. Coorti di Fase 2 e Fase 3: Numero di partecipanti che interrompono il farmaco di studio a causa di Eventi Avversi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. At baseline and 12 weeks; 2. At baseline and 12 weeks; 3. At baseline and 12 weeks; 4. At baseline and 12 weeks; 5. At baseline and 24 weeks; 6. At baseline and 12 weeks; 7. Phase 2 Cohort: Up to 14 weeks, Phase 3 Cohort: Up to approximately 5.5 years; 8. Phase 2 Cohort: Up to 14 weeks, Phase 3 Cohort: Up to approximately 5.5 years |
| 1. Al basale e alla Settimana 12; 2. Al basale e alla Settimana 12; 3. Al basale e alla Settimana 12; 4. Al basale e alla settimana 12; 5. Al basale e alla Settimana 24; 6. Al basale e alla Settimana 12; 7. Coorti di Fase 2: fino a 14 settimane, Coorti di Fase 3: fino a circa 5.5 anni; 8. Coorti di Fase 2: fino a 14 settimane, Coorti di Fase 3: fino a circa 5.5 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio adattivo; Fase 2: 4 gruppi, Fase 3: 2 gruppi |
| Adaptive Design; Phase 2: 4 groups, Phase 3: 2 groups |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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