| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing multiple sclerosis (RMS) |
| Sclerosi multipla recidivante (SMR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| In RMS, the central nervous system, which includes the brain and spinal cord, becomes damaged. MS causes the immune system to attack the myelin, which is the insulation protecting the nerves. |
| Nella SMR,il sistema nervoso centrale,che comprende il cervello e il midollo spinale, viene danneggiato.La SM fa sì che il sistema immunitario attacchi la mielina,che è l'isolante che protegge i nervi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048393 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis relapse |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of fenebrutinib compared with teriflunomide on the basis of time to onset of composite 12-week confirmed disability progression (cCDP12) and annualized relapse rate (ARR) |
| Valutare l'efficacia di fenebrutinib a confronto con teriflunomide, sulla base del tempo all'insorgenza di progressione della disabilità confermata composita a 12 settimane (cCDP12), e il tasso annualizzato di recidive (ARR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of fenebrutinib treatment compared with teriflunomide on the basis of time to onset of composite 24-week confirmed disability progression (cCDP24), 12-week confirmed disability progression (CDP12), CDP24, total number of T1Gd+ lesions as detected by MRI, total number of new and/or enlarging T2-weighted lesions as detected by MRI, rate of percent change in total brain volume from Week 24 as assessed by MRI, rate of change from baseline in patient-reported physical impacts of MS, time to onset of 12-week confirmed 4-point worsening in Symbol Digit Modalities Test (SDMT) score, change from baseline to Week 48 in the concentration of serum neurofilament light chain (NfL)
• To evaluate the safety of fenebrutinib compared with teriflunomide
• To characterize the fenebrutinib pharmacokinetics profile |
•Valutare l'efficacia di fenebrutinib a confronto con teriflunomide, sulla base del tempo all'insorgenza di progressione di disabilità confermata composita a 24 settimane(cCDP24) Tempo all'insorgenza di CDP12,Tempo all'insorgenza di CDP a 24 settimane CDP24,numero totale di lesioni evidenziate da gadolinio sulla RM pesata in T1 (T1Gd+), come rilevato dalla RM,numero totale di lesioni pesate in T2 di nuova insorgenza e/o in allargamento rilevate dalla RM,Tasso di variazione % del volume tot del cervello dalla settimana 24, come valutato dalla RM,tasso di variazione dal basale degli impatti fisici della SM,Tempo all'insorgenza di peggioramento confermato di 4 punti a 12 settimane nel punteggio del test di modalità di digitazione di simboli (SDMT),variazione dal basale alla settimana 48 nella concentrazione della catena leggera del neurofilamento (NfL) nel siero.
•valutare la sicurezza di fenebrutinib a confronto con teriflunomide
•caratterizzazione il profilo PK di fenebrutinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: CSF BIOMARKER SUBSTUDY ASSOCIATED WITH A PHASE III MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE BLIND, DOUBLE-DUMMY, PARALLEL-GROUP STUDY (GN42272) TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF FENEBRUTINIB COMPARED WITH TERIFLUNOMIDE IN ADULT PATIENTS WITH RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS
Protocol Number: GN42272
Protocol Version: 2
Protocol Date: 19 Dec 2020
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: SOTTOSTUDIO SUI BIOMARCATORI NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE (CSF), ASSOCIATO A UNO STUDIO DI FASE III, MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, IN DOPPIO PLACEBO, A GRUPPI PARALLELI (GN42272) PER LA VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI FENEBRUTINIB A CONFRONTO CON TERIFLUNOMIDE IN PAZIENTI ADULTI AFFETTI DA SCLEROSI MULTIPLA RECIDIVANTE
Protocollo Numero: GN42272
Protocollo versione. 2
Protocollo data: 19 Dic 2020
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18-55 years
• Expanded Disability Status Scale score (EDSS) of 0.0-5.5 at screening
• A diagnosis of RMS in accordance with the revised 2017 McDonald Criteria
• Neurologically stable for at least 30 days prior to randomization and baseline assessments
• Ability to complete the 9-HPT for each hand in < 240 seconds
• Ability to perform the timed 25-Foot Walk Test
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception, and agreement to refrain from donating eggs, women must remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period, for 8 weeks after the final dose of study medication, and until the teriflunomide elimination protocol is completed
• For men: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential or pregnant female partner, men must remain abstinent or use a condom during the treatment phase, for 8 weeks after the final dose of study drug, and until completion of the teriflunomide elimination protocol. Men must also refrain from donating sperm during this same period
OLE Inclusion Criteria:
• Completed the Double-Blind Treatment (DBT) phase of the study (remaining on study treatment; no other Disease-Modifying Therapy (DMT) administered) and who, in the opinion of the investigator, may benefit from treatment with fenebrutinib
• Patients randomized to the teriflunomide treatment arm during the DBT phase must undergo the ATEP prior to the first administration of open-label fenebrutinib
• For female participants of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception, and agreement to refrain from donating eggs, women must remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period, the OLE treatment phase and for 28 days after the final dose of open-label fenebrutinib. Women must also refrain from donating eggs during this same period
• For male participants: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential or pregnant female partner, men must remain abstinent or use a condom during the treatment phase, OLE treatment phase and for 28 days after the final dose of open-label fenebrutinib to avoid exposing the embryo. Men must also refrain from donating sperm during this same period. |
•Età 18-55 anni
•Punteggio EDSS 0-5,5 allo screening
•Diagnosi di SMR* in base ai criteri di McDonald rivisti nel 2017
•Stabilità neurologica per almeno 30 gg prima della randomizzazione e delle valutazioni
basali
•Capacità di eseguire il 9-HPT con ciascuna mano in <240 sec
•Capacità di eseguire il T25FWT
•Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso <1% all'anno durante il periodo di trattamento, per 8 settimane dopo la dose finale di farmaco dello studio e fino al completamento della procedura di eliminazione
di teriflunomide.Devono astenersi dalla donazione di ovociti durante questo stesso periodo
•Gli uomini devono rimanere astinenti o utilizzare il preservativo durante la fase di trattamento, per 8 settimane dopo la dose finale di farmaco dello studio e fino al completamento della procedura di eliminazione di teriflunomide.Devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo
Criteri di inclusione OLE:
•Pazienti che hanno completato la fase di DBT dello studio (continuando il trattamento dello studio; nessuna somministrazione di altra DMT) e che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero trarre beneficio dal trattamento con fenebrutinib Pazienti
che hanno completato la fase di DBT dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero trarre beneficio dal trattamento con fenebrutinib
• pazienti randomizzati al braccio di trattamento con teriflunomide durante la fase di DBT devono essere sottoposti all'ATEP prima della prima somministrazione di fenebrutinib in aperto
• Le donne devono praticare l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi che determinino un tasso di insuccesso < 1% all'anno, durante la fase di trattamento di OLE e per 28 giorni dopo la dose finale di fenebrutinib in aperto. Le donne devono inoltre
astenersi dalla donazione di ovociti durante questo stesso periodo
•Gli uomini devono praticare l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento di OLE e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di fenebrutinib in aperto, per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• A diagnosis of PPMS or non-active SPMS
• Disease duration of > 10 years from the onset of symptoms and an EDSS score at screening < 2.0
• Any known or suspected active infection at screening, including but not limited to a positive screening tests for Hepatitis B and C, an active or latent or inadequately treated infection with tuberculosis (TB), a confirmed or suspected progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
• History of cancer including hematologic malignancy and solid tumors within 10 years of screening.
• Known presence of other neurological disorders, clinically significant cardiovascular, psychiatric, pulmonary, renal, hepatic, endocrine, metabolic or gastrointestinal disease
• Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids, immunosuppressants or specific medication that could impact the primary evaluation of the study.
• History of alcohol or other drug abuse within 12 months prior to screening
• Any previous treatment with immunomodulatory or immunosuppressive medication without an appropriate washout period
• Receipt of a live or live-attenuated vaccine within 6 weeks prior to randomization
• Female participants who are pregnant or breastfeeding or intending to become pregnant during the study or 8 weeks (with ATEP) after final dose of study drug
• Male participants intending to father a child during the study or 8 weeks (with ATEP) after final dose of study drug |
•Diagnosi di SMPP o SMSP non attiva
•Durata della malattia >10 anni dall'insorgenza dei sintomi e un punteggio EDSS <2,0 allo screening
•Qualsiasi infezione attiva accertata o sospetta allo screening o al basale compreso Test di screening positivi per epatite B e C attiva, latente o trattata in modo inadeguato, evidenza di infezione da tubercolosi (TB) attiva o latente o trattata in modo inadeguato, anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) confermata o sospetta
•Anamnesi di cancro, inclusa neoplasia maligna ematologica e tumori solidi, nei 10 anni precedenti allo screening
•Presenza nota di altre patologie neurologiche,evidenza di malattia cardiovascolare,psichiatrica,polmonare, renale,epatica metabolica o endocrina
• Qualsiasi malattia concomitante che potrebbe necessitare di un trattamento cronico con immunosoppressori o corticosteroidi sistemici durante lo studio
• Pregresso abuso di alcol o altre sostanze stupefacenti nei 12 mesi precedenti allo screening
•Trattamento precedente con qualsiasi altro farmaco immunomodulatorio o immunosoppressivo, non già elencato, senza un washout adeguato
•Trattamento con qualsiasi vaccino vivo-attenuato nelle 6 settimane precedenti alla randomizzazione
•Donne che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o nelle 8 settimane (con ATEP) successive alla dose finale di farmaco dello studio
•Uomini che intendono procreare durante lo studio o nelle 8 settimane (con ATEP) successive alla dose finale di farmaco dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Time to onset of cCDP12
2. Annualized relapse rate
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1.Tempo all'insorgenza di progressione della disabilità confermata composita a 12 settimane (cCDP12),
2.Tasso annullizzato di recidive |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Time from baseline to the first occurrence of a progression event and must be confirmed at a regularly scheduled visit that is at least 12 weeks after the initial disability progression
2. 96 Weeks
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1.Tempo dal basale al primo verificarsi di un evento di progressione e deve essere confermato in una visita regolarmente programmata che sia almeno 12 settimane dopo la progressione iniziale della disabilità
2. 96 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to onset of cCDP24
2. Time to onset of CDP12
3. Time to onset of CDP24
4. Total number of gadolinium-enhancing lesions on T1-weighted MRI lesions as detected by MRI
5. Total number of new and/or enlarging T2-weighted lesions as detected by MRI
6. Rate of percent change in total brain volume as assessed by MRI
7. Rate of change from baseline in patient-reported physical impacts of MS, as measured by the Multiple Sclerosis Impact Scale (29-Item), Version 2 (MSIS-29 v2) physical scale)
8. Time to onset of 12-week confirmed 4-point worsening in SDMT score
9. Change from baseline to Week 48 in the concentration of serum neurofilament light chain (NfL)
10. The nature, frequency, timing, and severity of adverse events; serious adverse events; and adverse events leading to study treatment discontinuation or dose interruptions
11. Change from baseline in targeted vital signs
12. Change from baseline in targeted ECG parameters
13. Change from baseline in clinical laboratory results
14. Proportion of patients with suicidal ideation or behavior
15. Plasma concentration of fenebrutinib at specified timepoints |
1.Tempo all'insorgenza di cCDP24
2.Tempo all'insorgenza di CDP12
3.Tempo all'insorgenza di CDP24
4.Numero totale di lesioni evidenziate da gadolinio sulla RM pesata in T1 (T1Gd+), come rilevato dalla RM
5.Numero totale di lesioni pesate in T2 di nuova insorgenza e/o in allargamento rilevate dalla RM
6.Tasso di variazione percentuale del volume totale del cervello dalla settimana 24, come valutato dalla RM
7.Tasso di variazione dal basale degli impatti fisici della SM riferiti dal paziente,come misurato dalla scala per la valutazione dell'impatto della sclerosi multipla (Multiple Sclerosis Impact Scale; 29 item), v.2 (MSIS-29 v2) scala fisica
8.Tempo di comparsa di un evento di progressione di 4 punti nel punteggio del test di modalità di digitazione di simboli (SDMT)
9.Variazione dal basale alla settimana 48 nella concentrazione della catena leggera del neurofilamento (NfL) nel siero
10.Natura, frequenza, tempistiche e gravità degli eventi avversi; eventi avversi seri ed eventi avversi che causano l'interruzione del trattamento dello studio o le sospensioni delle dosi
11.Variazione dal basale nei segni vitali bersaglio
12.Variazione dal basale nei parametri dell'ECG bersaglio
13.Variazione dal basale dei risultati clinici di laboratorio
14.Percentuale di pazienti con ideazione o comportamento suicidario,
15.Concentrazione plasmatica di fenebrutinib in momenti temporali specificati |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Time from baseline to first occurrence of a progression and must be confirmed at least 24weeks after initial disability progression
2.Time from baseline to first occurrence of a progression and must be confirmed at least 12weeks after initial disability progression
3.Time from baseline to first occurrence of a progression and must be confirmed at least 24weeks after initial disability progression
4-5.Timepoints uptoprimary analysis
6.Week24 to Week96
7. At baseline, Week 12,24,36,48,60,72,84,96
8. Time from baseline to first occurrence of 4-point worsening in SDMT event and must be confirmed at least 12 weeks after the initial event
9.Baseline to Week 48
10.Baseline to primary analysis
11-14.Baseline to primary analysis
15.Week4,12,24,48,72,96and at treatment discontinuation |
1.T. dal basale alla prima comparsa di un evento di progressione confermato almeno 24 sett.dopo la progressione iniziale della disabilità
2.T. dal basale alla prima comparsa di un evento di progressione confermato almeno 12 sett.dopo la progressione iniziale della disabilità
3.T. dal basale alla prima comparsa di un evento di progressione confermato almeno 24 sett.dopo la progressione iniziale della disabilità
4-5.Timepoints sino all'analisi primaria
6.Dal sett.24 a 96
7. Al basale,sett.12,24,36,48,60,72,84,96
8.T. dal basale alla 1°comparsa di un evento di progressione di 4punti nel punteggio SDMTconfermato almeno 12sett.dopo l'evento iniziale
9.Dal basale a sett.48
10.Dal basale all’analisi prim.
11-14.Dal basale all'analisi prim.
15.Sett.4,12,24,48,72,96,all'interruzione del trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Netherlands |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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