| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease patients with wearing-off motor fluctuations and associated pain. |
| Pazienti affetti da malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie di fine dose e dolore associato. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease patients with associated movement disorders and pain. |
| Pazienti con malattia di Parkinson con disturbi del movimento e dolore associati. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the efficacy of 50 mg opicapone when administered with the existing treatment of L-dopa plus a DDCI, in PD patients with end-of-dose motor fluctuations and associated pain |
| Studiare l’efficacia di opicapone 50 mg quando somministrato con il trattamento esistente a base di levodopa (L-dopa) più un inibitore della dopa decarbossilasi (DDCI), in pazienti affetti da malattia di Parkinson (MP) con fluttuazioni motorie di fine dose e dolore associato |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate the efficacy of opicapone 50 mg in reducing further symptoms
- To investigate the safety and tolerability of opicapone 50 mg once daily |
- Studiare l’efficacia di opicapone 50 mg nella riduzione di ulteriori sintomi
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di opicapone 50 mg una volta al giorno |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria at Visit 1 (Screening):
1. Able to comprehend and willing to sign an informed consent form and to comply with all aspects of the study.
2. Male or female patients aged 30 years or older.
3. Experiencing PD associated pain for at least 4 weeks prior to V1.
4. Diagnosed with idiopathic PD according to the UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (2006) or according to MDS Clinical Diagnostic Criteria
(2015).
5. Disease severity Stages I-III (modified Hoehn & Yahr staging) at ON.
6. Treated with 3 to 8 intakes per day of L-dopa/DDCI (which may include a slow-release formulation), on a stable regimen for at least 4 weeks before V1.
7. In case of any other anti-PD-treatment, it should be on a stable regimen for at least 4 weeks before V1, and not likely to need any adjustment until V6.
8. No changes in chronic treatment regimen for pain within the last 4 weeks before V1. This includes medication (including but not limited to paracetamol, opioids, nonsteroidal antiinflammatory drugs [NSAIDS], antidepressants, anticonvulsants and corticosteroids) and non-medication therapies (including but not limited to transcutaneous electrical nerve stimulation and bioelectrical therapy).
9. Signs of “wearing-off” phenomenon (end-of-dose motor fluctuations) with average total daily OFF time while awake of at least 1.5 hours, excluding the early morning pre-first dose OFF, despite optimal anti-PD therapy (based on investigator’s assessment).
10. Domain 3 of KPPS = 12.
11. For females: Postmenopausal for at least 2 years before V1, surgically sterile for at least 6 months before V1, or practicing effective contraception until V6. Female patients who request to continue with oral contraceptives must be willing to use non-hormonal methods of contraception in addition during the course of this study. For males: Male patients who are sexually active with a partner of childbearing potential must use, with their partner, a condom plus an approved method of highly effective contraception during the treatment period until V6.
Inclusion Criteria at V2b (Baseline):
12. Have filled-in self-rating diary in accordance with the diary instructions and with = 3 missing entries per day, in the 3 days preceding V2a/V2b.
13. With at least 1.5 OFF hours per day, excluding the early morning pre-first dose OFF period (i.e. the time between wake-up and response to the first L-dopa/DDCI dosage), as recorded in at least 2 of the 3 days in the self-rating diary for the 3 days preceding V2a/V2b.
14. Results of the screening laboratory tests are considered acceptable by the investigator (i.e. not clinically relevant for the well-being of the patient or for the purpose of the study).
15. Domain 3 of KPPS = 12.
16. Adequate compliance to relevant (PD and pain related) concomitant medication during the screening period (based on the investigator’s judgment). |
Criteri di inclusione alla Visita 1 (Screening):
1. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato e ad aderire a tutti gli aspetti dello studio.
2. Pazienti maschi o femmine di età pari o superiore a 30 anni.
3. Manifestazione di dolore associato a MP per almeno 4 settimane prima della V1.
4. Diagnosi di MP idiopatica, secondo i criteri diagnostici clinici della UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank (2006) o secondo i criteri diagnostici clinici della MDS (2015).
5. Stadi di severità della malattia I-III (stadiazione di Hoehn e Yahr modificata) nella fase ON.
6. Trattamento con 3-8 assunzioni al giorno di L-dopa/DDCI (eventualmente anche in formulazione a rilascio lento), secondo un regime stabile per almeno 4 settimane prima della V1.
7. In caso di qualsiasi altro trattamento antiparkinsoniano, deve trattarsi di un regime stabile da almeno 4 settimane prima della V1 e senza prevedibile necessità di un aggiustamento fino alla V6.
8. Nessuna modifica del regime di trattamento cronico per il dolore nelle 4 settimane precedenti la V1. Questo comprende terapie farmacologiche (inclusi, a titolo non esaustivo, paracetamolo, oppioidi, farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS], antidepressivi, anticonvulsivanti e corticosteroidi) e terapie non farmacologiche (incluse, a titolo non esaustivo, stimolazione elettrica transcutanea dei nervi e terapia bioelettrica).
9. Segni di fenomeno del “wearing-off” (fluttuazioni motorie di fine dose) con tempo OFF giornaliero totale medio durante la veglia di almeno 1,5 ore, escluso il tempo OFF precedente la prima dose al mattino presto, nonostante una terapia antiparkinsoniana ottimale (in base alla valutazione dello sperimentatore).
10. Dominio 3 della KPPS = 12.
11. Per le donne: in post menopausa da almeno 2 anni prima della V1, chirurgicamente sterili da almeno 6 mesi prima della V1 o che utilizzano misure contraccettive efficaci fino alla V6. Le pazienti che richiedono di continuare l'assunzione di contraccettivi orali devono essere disposte a utilizzare, in aggiunta, metodi contraccettivi non ormonali nel corso di questo studio.
Per gli uomini: i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi con una partner in età fertile devono utilizzare, con la loro partner, un profilattico più un metodo contraccettivo approvato altamente efficace durante il periodo di trattamento fino alla V6.
Criteri di inclusione alla V2b (Basale):
12. Compilazione del diario di autovalutazione in conformità alle istruzioni fornite e con = 3 voci mancanti al giorno, nei 3 giorni precedenti la V2a/V2b.
13. Almeno 1,5 ore OFF al giorno, escluso il periodo OFF precedente la prima dose al mattino presto (ossia il tempo tra il risveglio e la risposta alla prima somministrazione di L-dopa/DDCI), come registrato in almeno 2 dei 3 giorni nel diario di autovalutazione nei 3 giorni precedenti la V2a/V2b.
14. Risultati dei test di laboratorio allo screening ritenuti accettabili dallo sperimentatore (ossia non clinicamente rilevanti per il benessere del paziente o per la finalità dello studio).
15. Dominio 3 della KPPS = 12.
16. Adeguata osservanza della terapia farmacologica concomitante pertinente (per la MP e analgesica) durante il periodo di screening (a giudizio dello sperimentatore). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria:
1. Non-idiopathic PD (atypical parkinsonism, secondary [acquired or symptomatic] parkinsonism, Parkinson-plus syndrome).
2. Severe and/or unpredictable OFF periods, according to investigator judgement.
3. Major/prominent non-PD-related pain (e.g. due to malignant disease).
4. Treatment with prohibited medication: entacapone, tolcapone, monoamine oxidase (MAO) inhibitors (except selegiline up to 10 mg/day in oral formulation or 1.25 mg/day in buccal absorption formulation, rasagiline up to 1 mg/day or safinamide up to 100 mg/day), or antiemetics with antidopaminergic action (except domperidone) within the last 4 weeks before V1.
5. Previous or planned (during the entire study duration) L-dopa/carbidopa intestinal gel infusion, deep brain stimulation or stereotactic surgery (e.g. pallidotomy, thalamotomy).
6. Treatment with apomorphine within the last 4 weeks before V1 or likely to be needed at any time until V6.
7. Previous or current use of opicapone.
8. Use of any other IP, currently or within the 3 months (or within 5 half-lives of the IP, whichever is longer) before V1.
9. Past (within the past year) or present history of suicidal ideation or suicide attempts.
10. Current or previous (within the past year) alcohol or substance abuse excluding caffeine or nicotine.
11. Phaeochromocytoma, paraganglioma, or other catecholamine secreting neoplasms.
12. Known hypersensitivity to the excipients of IP (including lactose intolerance, galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption) or of rescue medication.
13. History of neuroleptic malignant syndrome or non-traumatic rhabdomyolysis.
14. History of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).
15. Previous history of psychosis or psychiatric disorders, including severe major depression.
16. Any medical condition that might place the patient at increased risk or interfere with assessments.
17. For females: Pregnant or breastfeeding.
18. Employees of the investigator, study centre, sponsor, clinical research organisation and study consultants, when employees are directly involved in this study or other studies under the direction of this investigator or study centre, and their family members.
19. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities. |
Criteri di esclusione:
1. MP non idiopatica (parkinsonismo atipico, parkinsonismo secondario [acquisito o asintomatico], sindrome Parkinson-plus).
2. Periodi OFF severi e/o imprevedibili, a giudizio dello sperimentatore.
3. Dolore non correlato a MP maggiore/prominente (ad es. dovuto a patologia maligna).
4. Trattamento con farmaci vietati: entacapone, tolcapone, inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (eccetto selegilina fino a 10 mg/die in formulazione orale o 1,25 mg/die in formulazione ad assorbimento buccale, rasagilina fino a 1 mg/die o safinamide fino a 100 mg/die), o antiemetici con azione antidopaminergica (eccetto domperidone) nelle 4 settimane precedenti la V1.
5. Infusione di gel intestinale di L-dopa/carbidopa, stimolazione cerebrale profonda o chirurgia stereotassica (ad es. pallidotomia, talamotomia) pregressa o pianificata (per l’intera durata dello studio).
6. Trattamento con apomorfina nelle 4 settimane precedenti la V1 o probabile necessità di tale trattamento in qualsiasi momento fino alla V6.
7. Uso precedente o attuale di opicapone.
8. Uso di qualsiasi altro medicinale sperimentale, attualmente o nei 3 mesi (o nelle 5 emivite del medicinale sperimentale, a seconda di quale periodo risulta più lungo) precedenti la V1.
9. Anamnesi pregressa (nel corso dell’ultimo anno) o presente di ideazione suicidaria o tentato suicidio.
10. Attuale o precedente (nel corso dell'ultimo anno) abuso di alcol o sostanze, esclusa caffeina o nicotina.
11. Feocromocitoma, paraganglioma o altre neoplasie secernenti catecolamine.
12. Ipersensibilità nota agli eccipienti del medicinale sperimentale (inclusi intolleranza al lattosio, intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosiogalattosio) o dei farmaci di salvataggio.
13. Anamnesi di sindrome neurolettica maligna o rabdomiolisi non traumatica.
14. Anamnesi positiva per compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C).
15. Anamnesi pregressa di psicosi o patologie psichiatriche, inclusa depressione maggiore severa.
16. Qualsiasi condizione clinica che potrebbe porre il paziente a maggior rischio o interferire con le valutazioni.
17. Per le donne: gravidanza o allattamento.
18. Dipendenti dello sperimentatore, del centro di studio, dello sponsor, dell'organizzazione di ricerca clinica e dei consulenti dello studio, se i dipendenti sono direttamente coinvolti in questo studio o in altri studi sotto la guida dello sperimentatore o del centro di studio, e loro familiari.
19. Persone internate in un istituto per ordine del magistrato o di altre autorità. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in Domain 3 (fluctuationrelated pain) of King’s Parkinson’s Disease Pain Scale (KPPS) |
| Variazione rispetto al basale del Dominio 3 (dolore associato alle fluttuazioni) della scala di King del dolore nella malattia di Parkinson (King’s Parkinson’s Disease Pain Scale, KPPS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Fino alla fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in Domain B (anxiety) of Movement Disorder Society-sponsored Non-motor Rating Scale (MDS-NMS) (Key secondary endpoint)
2. Change from baseline in Domain A (depression) of MDS-NMS
3. Change from baseline in Domain K (sleep and wakefulness) of MDS-NMS
4. Change from baseline in total score of MDSNMS
5. Change from baseline in Domain 4 (nocturnal pain) of KPPS
6. Change from baseline in total score of KPPS
7. Change from baseline in Movement Disorder Society-sponsored Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Part III and IV
8. Change from baseline in Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-8)
9. Clinical Global Impression of Change (CGIC)
10. Patient’s Global Impression of Change (PGIC)
11. Change from baseline in functional status via Hauser’s PD diary
12. Changes from baseline in morning dystonia
13. Frequency of use of rescue medication
14. Incidence of adverse events (AEs) including serious adverse events (SAEs)
15. Changes from baseline in vital signs
16. Changes from baseline in physical and neurological examinations
17. Changes from baseline in routine laboratory parameters |
1. Variazione rispetto al basale del Dominio B (ansia) della scala di valutazione non motoria promossa dalla Movement Disorder Society (Movement Disorder Society-sponsored Nonmotor Rating Scale, MDS-NMS) (endpoint secondario chiave)
2. Variazione rispetto al basale del Dominio A (depressione) della MDS-NMS
3. Variazione rispetto al basale del Dominio K (sonno e stato di veglia) della MDS-NMS
4. Variazione rispetto al basale del punteggio totale della MDS-NMS
5. Variazione rispetto al basale del Dominio 4 (dolore notturno) della KPPS
6. Variazione rispetto al basale del punteggio totale della KPPS
7. Variazione rispetto al basale della scala di valutazione unificata della malattia di Parkinson promossa dalla Movement Disorder Society (Movement Disorder Society-sponsored Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS), Parte III e IV
8. Variazione rispetto al basale del questionario sulla malattia di Parkinson (Parkinson’s Disease Questionnaire, PDQ-8)
9. Impressione clinica globale di cambiamento (Clinical Global Impression of Change, CGIC)
10. Impressione globale di cambiamento espressa dal paziente (Patient’s Global Impression of Change, PGIC)
11. Variazione rispetto al basale dello stato funzionale attraverso il diario di Hauser della MP
12. Variazione rispetto al basale della distonia del mattino
13. Frequenza di utilizzo dei farmaci di salvataggio
14. Incidenza di eventi avversi (Adverse Events,AE), inclusi gli eventi avversi seri (Serious Adverse Events, SAE)
15. Variazione rispetto al basale dei parametri vitali
16. Variazioni rispetto al basale negli esami fisici e neurologici
17. Variazione rispetto al basale nei parametri di laboratorio di routine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Fino alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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