E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Achondroplasia |
Acondroplasia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Short stature |
Bassa statura |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000452 |
E.1.2 | Term | Achondroplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000452 |
E.1.2 | Term | Achondroplasia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Evaluate the safety and tolerability of recifercept doses and dosing regimes in participants aged >2 to <11 years with achondroplasia. - To assess efficacy of recifercept to increase height growth in children with achondroplasia. |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi e dei regimi di dosaggio di recifercept nei partecipanti di età compresa tra =2 e <11 anni con acondroplasia. - Valutare l’efficacia di recifercept nel far aumentare l’altezza dei bambini con acondroplasia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of recifercept in children aged >2 to <11 years old with achondroplasia. - To assess efficacy of recifercept to improve achodroplasia-related complications - Assess change in individual safety parameters |
- Valutare la PK di recifercept in bambini di età compresa tra =2 e <11 anni di età con acondroplasia. - Valutare l’efficacia di recifercept per migliorare le complicazioni correlate all’acodroplasia. - Valutare la variazione dei parametri di sicurezza personali. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Age and Sex 1.Main cohort: Aged >= 2 years to <11 years (up to the day before 11th birthday inclusive) at time of enrollment; or exploratory cohort: aged >=3 months to <2years (up to the day before 2nd birthday inclusive) at time of enrollment. Type of Participant and Disease Characteristics 2. Documented, confirmed genetic diagnosis of achondroplasia from historical medical records prior to entry into this trial (test must have been performed at a laboratory fully accredited for genetic testing under local regulations). 3. Completed the C4181001 natural history study with at least 2 valid height/length measurements (at least 3 months apart) prior to enrollment in this study. One of these measurement timepoints must be within the 3 months prior to enrollment in C4181005. 4. Tanner stage 1 based on investigator assessment during physical examination (must include assessment of breast development for females, testicular stage for males). 5. Able to stand independently for height measurements (if >2 years of age at enrollment). 6. If aged <2 years at enrollment, has a documented historical MRI brain/cervical spine performed in the previous 12 months. 7. Capable of giving signed informed consent/assent as described in Appendix 1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICD and in this protocol. 8. Following receipt of oral and written information about the trial, the child (depending on local institutional review board/independent ethics committee requirements) must provide assent, and one or both (according to local regulations) parents or guardians of the child must provide signed informed consent before any trial-related activity is carried out. |
Età e sesso: 1. Coorte principale: età >=2 anni e <11 anni (fino al giorno precedente l’11° compleanno) al momento dell’arruolamento; o coorte esplorativa: età >= 3 mesi e < 2 anni (fino al giorno precedente il 2° compleanno) al momento dell'arruolamento. Caratteristiche principali della malattia: 2. Diagnosi genetica confermata e documentata di acondroplasia con cartelle cliniche precedenti l’ingresso nella sperimentazione (ed esami effettuati presso laboratori totalmente accreditati per i test genetici in base alle normative locali). 3. Completamento dello studio di anamnesi naturale C4181001 con almeno 2 misurazioni di altezza/lunghezza valide (a distanza di non meno di 3 mesi l’una dall’altra) prima dell’arruolamento nel presente studio. Uno di questi punti temporali di misurazione deve ricadere nei 3 mesi precedenti l’arruolamento in C4181005. 4. Stadio di Tanner 1 in base alla valutazione dello sperimentatore nel corso dell’esame obiettivo (con valutazione di sviluppo del seno per i soggetti di sesso femminile e dello stadio testicolare per quelli di sesso maschile). 5. Capacità di stare in piedi autonomamente per misurare l’altezza (se =2 anni di età all’arruolamento). 6. RMI cerebrale/alla colonna cervicale effettuata nei 12 mesi precedenti per i soggetti con <2 anni di età all’arruolamento. 7. Capacità di fornire il consenso/assenso informato firmato secondo quanto descritto nell’Appendice 1 del protocollo, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel documento di consenso informato (ICD) e nel presente protocollo. 8. Assenso del bambino (in base ai requisiti del Consiglio di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente locale) e firma del consenso informato da parte di uno o entrambi i genitori/tutori (in base alle normative locali) forniti in seguito alla ricezione di informazioni orali e scritte sulla sperimentazione e prima di avviare qualsiasi attività correlata. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of co-morbid conditions or circumstances that, in the opinion of the investigator, would affect interpretation of growth data or ability to complete the trial procedures. 2. Other medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation/behavior or laboratory abnormality that may increase the risk of study participation or, in the investigator's judgment, make the participant inappropriate for the study. 3. Presence of severe obesity (BMI >95th percentile on Hoover-Fong BMI charts) 4. Known closure of long bone growth plates (cessation of height growth). 5. Body weight <7 kg or >30 kg. 6. Severe renal impairment (eGFR <60 ml/min/1,73m2) or hepatic impairment (AST/ALT >1,5 ULN). 7. History of hypersensitivity to study intervention or any excipients. 8. History of any prior treatment with human growth hormone or related products (including insulin-like growth factor 1 [IGF-1]). 9. History of receipt of any treatment that are known to potentially affect growth (including oral steroids >5 days in the last 6 months, high dose inhaled corticosteroids (>800 mcg/day beclametasone equivalent) and medication for attention deficit hyperactivity disorder). 10. History of limb lengthening surgery (defined as distraction osteogenesis/Ilizarov/callostasis technique following submetaphyseal osteotomy to extend bone length). 11. Any limb lengthening/corrective orthopaedic surgery planned at any point during the trial period. 12. Less than 6 months since fracture or surgical procedure of any bone determined from the screening visit date. 13. Presence of any internal guided growth plates/devices. 14. History of removal of internal guided growth plates/devices within less than 6 months. 15. History of receipt of any investigational product for achondroplasia or that may affect growth/interpretation of growth parameters. 16. History of receipt of an investigational product (not for achondroplasia/growth affecting) within the last 30 days or 5 half-lives (whichever is longer). 17. Investigator site staff or Pfizer employees directly involved in the conduct of the study, site staff otherwise supervised by the investigator, and their respective family members. |
1. Presenza di condizioni di comorbilità o circostanze che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero influenzare l’interpretazione dei dati sulla crescita o la capacità di completare le procedure della sperimentazione. 2. Altra condizione medica o psichiatrica, compresa l’ideazione o la condotta suicidaria recente (nell’anno precedente) o attiva, oppure un’anomalia di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto allo studio. 3. Presenza di obesità grave (IMC >95° percentile nei grafici per IMC di Hoover-Fong) [Hoover-Fong et al, 2008]. 4. Nota chiusura delle piastre di crescita delle ossa lunghe (cessazione della crescita in altezza). 5. Peso corporeo <7 kg o >30 kg. 6. Grave compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73m2) o compromissione epatica (AST/ALT >1,5 ULN). 7. Anamnesi di ipersensibilità all’intervento dello studio o agli eccipienti. 8. Anamnesi di qualsiasi trattamento precedente con ormone della crescita umano o prodotti correlati (compreso il fattore di crescita insulino-simile 1 [IGF-1]). 9. Anamnesi di assunzione di qualsiasi trattamento noto per possibili effetti sulla crescita (ad es. steroidi per via orale >5 giorni nei 6 mesi precedenti, corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate [>800 mcg/die beclametasone equivalente] e farmaci per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività). 10. Anamnesi di intervento chirurgico di allungamento degli arti (quale osteogenesi per distrazione/tecnica di Ilizarov/callotasi a seguito di osteotomia submetafisaria per l’estensione della lunghezza ossea). 11. Previsione di qualsiasi intervento chirurgico ortopedico correttivo o per l’allungamento degli arti in qualsiasi momento nel periodo della sperimentazione. 12. Frattura o procedura chirurgica di qualsiasi osso verificatasi nei 6 mesi precedenti alla data della visita di screening. 13. Presenza di piastre/dispositivi interni per la crescita guidata. 14. Anamnesi di rimozione di piastre/dispositivi interni per la crescita guidata nei 6 mesi precedenti. 15. Anamnesi di assunzione di qualsiasi IP per l’acondroplasia o IP che potrebbe influire sulla crescita o sull’interpretazione dei parametri di crescita. 16. Anamnesi di assunzione di IP (non per l’acondroplasia e che non influisce sulla crescita) nei 30 giorni precedenti o entro 5 emivite (a seconda di quale periodo è più lungo). 17. Il personale del centro dello sperimentatore e i dipendenti di Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, il personale del centro altrimenti supervisionato dallo sperimentatore e i rispettivi familiari. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Safety and tolerability of recifercept as assessed through frequency and severity of AEs/SAEs. - Increase in height growth above expected in reference population [Merker et al,2018] |
- Sicurezza e tollerabilità di recifercept valutate in base alla frequenza e alla gravità di eventi avversi (EA)/eventi avversi gravi (EAG). - Aumento dell’altezza al di sopra dei livelli attesi nella popolazione di riferimento [Merker et al, 2018]. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At screening, D1, D4, D8, D15, D29, D61, D91, D121, D152, D183, D274, D2, D365 |
Allo screening, G1, G4, G8, G15, G29, G61, G91, G121, G152, G183, G274, G2, G365 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Population PK characterization in children aged >2 to <11 years old with achondroplasia. Clearance (CL/F) and other PK parameters of recifercept to assess exposures in different age group. - Sitting height/standing height ratio. - Arm span to height/length difference. - Knee height:lower segment ratio. - Occipito-frontal circumference. - Ratio of occipito-frontal distance to occipito-mid-face measurements. - z-score of the above proportionality and skull morphology where achondroplasia reference datasets exist (occipito-frontal circumference, arm span, sitting height). - Fixed flexion angles at elbow. - Polysomnography parameters in those with pre-existing sleepdisordered breathing at the time of enrollment. - Body mass index (BMI). - Waist:chest circumference ratio. - Change from baseline in CHAQ component and index scores, QoLISSY Brief total score. - Change from baseline in safety labs, vital signs, physical examination. - Rate of anti-drug antibodies. |
- Caratterizzazione della PK di popolazione nei bambini di età compresa tra =2 e <11 anni di età con acondroplasia. Clearance (CL/F) e altri parametri PK di recifercept per valutare l’esposizione in diversi gruppi di età. - Rapporto altezza da seduti/altezza in posizione eretta. - Differenza tra apertura del braccio e altezza/lunghezza. - Rapporto altezza del ginocchio/segmento inferiore. - Circonferenza occipitofrontale. - Rapporto fra la distanza occipitofrontale e le misure occipito-mediofacciale. - Punteggio z della proporzionalità superiore e della morfologia del cranio laddove esistano dati di riferimento per l’acondroplasia (circonferenza occipitofrontale, apertura del braccio, altezza da seduti). - Angoli di flessione fissi a livello del gomito. - Parametri della polisonnografia nei pazienti con preesistenti disturbi respiratori nel sonno al momento dell’arruolamento. - Indice di massa corporea (IMC). - Rapporto circonferenza vita/torace. - Variazione rispetto al basale del componente Questionario di valutazione dello stato di salute dei bambini (CHAQ) e dei punteggi indicizzati, punteggio totale dello strumento Qualità della vita nei giovani di bassa statura (QoLISSY) breve. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At screening, D1, D4, D8, D15, D29, D61, D91, D121, D152, D183, D274, D2, D365 |
Allo screening, G1, G4, G8, G15, G29, G61, G91, G121, G152, G183, G274, G2, G365 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | Yes |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Stesso farmaco, dose diversa |
Same product, different dose |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Japan |
United States |
Belgium |
Denmark |
Italy |
Portugal |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |