E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (aPAP) |
proteinosis alveolar pulmonar autoinmunitaria (aPAP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary Alveolar Proteinosis, commonly known by the acronym PAP, is a rare lung disease characterized by the build-up of proteinaceous material in the alveoli (air sacs) of the lungs. |
La proteinosis alveolar pulmonar, comunmente conocida por el acrónimo PAP, es una enfermedad pulmonar rara carazterizada por la acumulación de material proteico en los alvéolos de los pulmones. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10037316 |
E.1.2 | Term | Pulmonary alveolar proteinosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Investigate the efficacy of Molgramostim 300 µg nebulizer solution compared to placebo |
Investigar la eficacia de Molgramostim 300 μg en solución para nebulizador en comparación con placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Investigate the safety of MOL compared to placebo - Investigate the safety of MOL compared to placebo after 96-week treatment |
-Investigar la seguridad de MOL en comparación con placebo -Investigar la seguridad de MOL en comparación con placebo tras 96 semanas de tratamiento |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be ≥18 years of age, at the time of signing the informed consent. Specific for Japan; Subject must be ≥20 years of age, at the time of signing the informed consent. 2. A serum anti-GM-CSF autoantibody test result confirming autoimmune PAP. 3. History of PAP, based on examination of a lung biopsy, bronchoalveolar lavage (BAL) cytology, or a high-resolution computed tomogram (HRCT) of the chest. 4. DLCO 70% predicted or lower at the first screening and Baseline visits. 5. Change in % predicted DLCO of <15% points during the screening period. 6. Willing and able to come off supplemental oxygen use prior to and during the treadmill exercise test, the DLCO assessment, and the arterial blood gas sampling. 7. Resting SpO2 >85% during 15 minutes without use of supplemental oxygen at the Screening visits. 8. Male or female 9. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. a. Male subjects: Males agreeing to use condoms during and until 30 days after last dose of trial treatment, or males having a female partner who is using adequate contraception as described below. b. Female subjects: Females who have been post-menopausal for >1 year, or females of childbearing potential after a confirmed menstrual period using a highly efficient method of contraception (i.e. a method with <1% failure rate such as combined hormonal contraception, progesterone-only hormonal contraception, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner, sexual abstinence*), during and until 30 days after last dose of trial treatment. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening (Visit 1) and a negative urine pregnancy test at baseline (Visit 3) and must not be lactating. *Sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the trial treatments. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the subject. 10. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. 11. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures specified in the protocol as judged by the Investigator. |
1. Sujeto de edad >=18 años en el momento de firmar el consentimiento informado. Específico para Japón: Sujeto de edad >=20 años en el momento de firmar el consentimiento informado. 2. Resultado de una prueba de autoanticuerpos anti-GM-CSF en suero que confirma la proteinosis alveolar pulmonar (PAP) autoinmunitaria 3. Historia de PAP, determinada mediante examen de biopsia pulmonar, citología de lavado broncoalveolar (BAL) o tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) de tórax. 4. Capacidad pulmonar de difusión del monóxido de carbono (DLCO) igual o inferior al 70% de su valor teórico en la primera visita de selección y en la visita basal. 5. Cambio en el porcentaje respecto al valor teórico de la DLCO <15% puntos durante el periodo de selección. 6. Con voluntad y capacidad de dejar la oxigenoterapia antes de comenzar y durante la prueba de esfuerzo en tapiz rodante, la evaluación de la DLCO y la obtención de muestras para gasometría arterial. 7. Saturación de oxígeno (SpO2) en reposo >85% durante 15 minutos sin el uso de oxigenoterapia en las visitas de selección. 8. Varón o mujer. 9. Uso de anticonceptivos por varones o mujeres en cumplimiento de la normativa local relativa a los métodos anticonceptivos de los participantes en estudios clínicos. a. Sujetos de sexo masculino: varones que acepten usar preservativos durante el tratamiento del ensayo y hasta 30 días después de la última dosis y varones cuya pareja femenina emplee métodos anticonceptivos adecuados, según se indica a continuación. b. Sujetos de sexo femenino: mujeres en posmenopausia desde hace más de 1 año y mujeres potencialmente fértiles que, tras un periodo menstrual confirmado, utilicen un método anticonceptivo muy efectivo (esto es, método con una tasa de fracaso <1%, como anticoncepción hormonal combinada, anticoncepción hormonal solo de gestágenos, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual*) durante el tratamiento del ensayo y hasta 30 días después de la última dosis. Las mujeres potencialmente fértiles deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección (visita 1) y en una prueba de embarazo en orina en el momento basal (visita 3), y no deben practicar la lactancia natural. *La abstinencia sexual solo se considera un método muy efectivo si se define como la ausencia de relaciones heterosexuales durante todo el periodo de riesgo asociado a los tratamientos del ensayo. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el modo de vida preferido y habitual del sujeto. 10. Capacidad de otorgar el consentimiento informado, firmado, tal como se describe en el Apéndice 1, lo que comprende el cumplimiento de los requisitos y restricciones señalados en el documento de consentimiento informado y en este protocolo. 11. Con voluntad y capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo especificados en el protocolo, a juicio del investigador. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of hereditary or secondary PAP, or a metabolic disorder of surfactant production. 2. WLL performed within 3 months prior to baseline. 3. Requirement for WLL at screening or baseline. 4. GM-CSF treatment within 6 months prior to baseline. 5. Treatment with rituximab within 6 months prior to baseline. 6. Treatment with plasmapheresis within 6 weeks months prior to baseline. 7. Treatment with any investigational medicinal product within 5 half-lives or 3 months (whichever is longer) prior to baseline. 8. Previously randomized in this trial. 9. History of allergic reactions to GM-CSF or any of the excipients in the nebulizer solution. 10. Inflammatory or autoimmune disease of a severity that necessitates significant (e.g. more than 10 mg/day systemic prednisolone) immunosuppression. 11. Previous experience of severe and unexplained side-effects during aerosol delivery of any kind of medicinal product. 12. History of, or present, myeloproliferative disease or leukemia. 13. Apparent pre-existing concurrent pulmonary fibrosis, or diagnosis of interstitial lung disease other than aPAP. 14.Acute or unstable cardiac or pulmonary disease that may be aggravated by exercise or confound assessment of the primary endpoint: including presence of pulmonary edema, or diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary vasculitis, or pulmonary hypertension. 15. Known active infection (viral, bacterial, fungal, or mycobacterial) that may affect the efficacy evaluation in the trial. 16. Physical disability or other condition that precludes safe and adequate exercise testing. 17. Any other serious medical condition which in the opinion of the Investigator would make the subject unsuitable for the trial 18. Pregnant, planning to become pregnant during the trial, or breastfeeding woman. |
1. Diagnóstico de PAP hereditaria o secundaria, o trastorno metabólico de la producción de surfactante. 2. Lavado pulmonar completo (WLL) practicado en el plazo de los 3 meses anteriores al momento basal. 3. Necesidad de WLL en la selección o en el momento basal. 4. Tratamiento con GM-CSF en el plazo de los 6 meses anteriores al momento basal. 5. Tratamiento con rituximab en el plazo de los 6 meses anteriores al momento basal. 6. Tratamiento con plasmaféresis en el plazo de las 6 semanas anteriores al momento basal. 7. Tratamiento con cualquier medicamento en fase de investigación en el plazo de 5 semividas del producto o 3 meses (lo que sea más prolongado) antes del momento basal. 8. Aleatorización previa en este ensayo. 9. Antecedentes de reacciones alérgicas al GM-CSF o a cualquiera de los excipientes de la solución para inhalación por nebulizador. 10. Enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria de tal severidad que requiera inmunosupresión importante (esto es, más de 10 mg/día de prednisolona sistémica). 11. Antecedentes de efectos secundarios no filiados severos durante la administración en aerosol de cualquier tipo de medicamento. 12. Antecedentes o presencia de enfermedad mieloproliferativa o de leucemia. 13. Fibrosis pulmonar simultánea preexistente aparente o diagnóstico de neumopatía intersticial distinta de la PAP autoinmunitaria. 14. Enfermedad cardiaca o pulmonar aguda o inestable que pueda agravarse con el ejercicio o que pueda suponer un factor de confusión en la evaluación del criterio de valoración principal, lo que comprende la presencia de edema pulmonar o el diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vasculitis pulmonar o hipertensión pulmonar. 15. Infección activa conocida (vírica, bacteriana, micótica o micobacteriana) que pueda alterar la evaluación de la eficacia en el ensayo. 16. Discapacidad física u otra situación que impida efectuar pruebas de esfuerzo de manera adecuada y segura. 17. Cualquier otro proceso médico grave que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el ensayo. 18. Mujer embarazada, que planea quedarse embarazada durante el ensayo o que practica la lactancia natural. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in % predicted DLCO from baseline to Week 24 |
Cambio en el % del valor teórico de la DLCO desde el basal a la Semana 24 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in % predicted DLCO from baseline to Week 48 • Change in SGRQ Total from baseline to Week 24 • Change in SGRQ Activity from baseline to Week 24 • Change in EC (expressed as peak METs) from baseline to Week 24 • Change in SGRQ Total from baseline to Week 48 • Change in SGRQ Activity from baseline to Week 48 • Change in EC (expressed as peak METs) from baseline to Week 48 |
- Cambio en el % del valor teórico de la DLCO desde el basal a la Semana 48 - Cambio en SGRQ Total desde el basal a la Semana 24 - Cambio en SGRQ Activity desde el basal a la Semana 24 - Cambio en la EC (expresado como peak METs) desde el basal a la Semana 24 - Cambio en SGRQ Total desde el basal a la Semana 48 - Cambio en SGRQ Activity desde el basal a la Semana 48 - Cambio en la EC (expresado como peak METs) desde el basal a la Semana 48 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Greece |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
último paciente, última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |